Image

Antikoagulanciá: prehľad liekov, použitie, indikácie, alternatívy

Antikoagulanciá - skupina liekov, ktoré potláčajú aktivitu krvného koagulačného systému a zabraňujú tvorbe krvných zrazenín v dôsledku zníženej tvorby fibrínu. Ovplyvňujú biosyntézu určitých látok v tele, ktoré menia viskozitu krvi a inhibujú proces zrážania.

Antikoagulanciá sa používajú na terapeutické a profylaktické účely. Vyrábajú sa v rôznych dávkových formách: vo forme tabliet, injekčných roztokov alebo masti. Iba špecialista si môže vybrať správny liek a jeho dávkovanie. Nedostatočná liečba môže poškodiť telo a spôsobiť vážne následky.

Vysoká úmrtnosť na kardiovaskulárne ochorenia je spôsobená tvorbou trombózy: vaskulárna trombóza bola zistená pri takmer každej druhej smrti zo srdcovej patológie pri pitve. Pľúcna embólia a žilová trombóza sú najčastejšie príčiny smrti a invalidity. V tejto súvislosti kardiológovia odporúčajú začať používať antikoagulanciá ihneď po diagnostikovaní ochorení srdca a krvných ciev. Ich skoré použitie zabraňuje tvorbe krvnej zrazeniny, jej zvýšeniu a upchatiu krvných ciev.

Od dávnych čias používala tradičná medicína hirudin - najznámejšie prírodné antikoagulanty. Táto látka je súčasťou pijavých slín a má priamy antikoagulačný účinok, ktorý trvá dve hodiny. V súčasnosti sú pacientom predpísané syntetické drogy, nie prírodné. Je známe viac ako sto názvov antikoagulačných liekov, ktoré vám umožnia vybrať si najvhodnejší liek s prihliadnutím na jednotlivé charakteristiky organizmu a možnosť ich kombinovaného použitia s inými liekmi.

Väčšina antikoagulancií nemá účinok na samotnú krvnú zrazeninu, ale na aktivitu systému zrážania krvi. Výsledkom mnohých transformácií sú plazmatické koagulačné faktory a tvorba trombínu, enzým potrebný na tvorbu fibrínových vlákien, ktoré tvoria trombotickú zrazeninu, potlačené. Proces krvných zrazenín sa spomaľuje.

Mechanizmus účinku

Antikoagulanciá na mechanizmus účinku sú rozdelené na lieky na priamu a nepriamu činnosť:

  • "Priame" antikoagulanciá majú priamy účinok na trombín a znižujú jeho aktivitu. Tieto lieky sú inhibítory trombínu, de-aktivátory protrombínu a inhibujú proces trombózy. Aby sa zabránilo vnútornému krvácaniu, je potrebné sledovať parametre koagulácie krvi. Antikoagulanciá priameho účinku rýchlo prenikajú do tela, dobre sa vstrebávajú v gastrointestinálnom trakte, dostávajú do pečene hematogénne, vyvíjajú svoj liečebný účinok a vylučujú sa močom.
  • "Nepriame" antikoagulanciá ovplyvňujú biosyntézu bočných enzýmov systému koagulácie krvi. Úplne zničia trombín a nielen inhibujú jeho aktivitu. Okrem antikoagulačného účinku liečivá v tejto skupine zlepšujú prívod krvi do myokardu, uvoľňujú hladké svaly, odstraňujú uráty z tela a majú účinok znižujúci hladinu cholesterolu. Priraďte "nepriame" antikoagulanciá nielen na liečbu trombózy, ale aj na ich prevenciu. Použiť ich výlučne vnútri. Tablety sa používajú dlhodobo ambulantne. Náhle vysadenie lieku môže viesť k zvýšeniu hladín protrombínu a trombózy.

Oddelene vydávajú lieky, ktoré inhibujú zrážanie krvi, ako sú antikoagulanciá, ale aj iné mechanizmy. Patria medzi ne "kyselina acetylsalicylová", "aspirín".

Priame pôsobenie antikoagulancií

heparín

Najpopulárnejším zástupcom tejto skupiny je heparín a jeho deriváty. Heparín inhibuje priľnutie doštičiek a urýchľuje tok krvi v srdci a obličkách. Súčasne interaguje s makrofágmi a plazmatickými proteínmi, čo nevylučuje možnosť tvorby trombu. Liek znižuje krvný tlak, má účinok znižujúci hladinu cholesterolu, zvyšuje vaskulárnu permeabilitu, inhibuje proliferáciu buniek hladkého svalstva, podporuje rozvoj osteoporózy, inhibuje imunitu a zvyšuje diurézu. Heparín bol najprv izolovaný z pečene, ktorý určil jeho názov.

Heparín sa podáva intravenózne v núdzových prípadoch a subkutánne na profylaktické účely. Na topické použitie sa používajú masti a gély, ktoré obsahujú heparín v ich zložení a poskytujú antitrombotický a protizápalový účinok. Prípravky heparínu sa aplikujú v tenkej vrstve na kožu a jemne sa trenia. Zvyčajne sa gély Lioton a Hepatrombin používajú na liečbu tromboflebitídy a trombózy, ako aj heparínovej masti.

Negatívny vplyv heparínu na proces trombózy a zvýšenú vaskulárnu permeabilitu sú príčinou vysokého rizika krvácania počas liečby heparínom.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou majú vysokú biologickú dostupnosť a antitrombotickú aktivitu, predĺžený účinok, nízke riziko hemoroidálnych komplikácií. Biologické vlastnosti týchto liekov sú stabilnejšie. V dôsledku rýchlej absorpcie a dlhého obdobia eliminácie zostáva koncentrácia liekov v krvi stabilná. Lieky v tejto skupine inhibujú koagulačné faktory krvi, inhibujú syntézu trombínu, majú slabý účinok na vaskulárnu permeabilitu, zlepšujú reologické vlastnosti krvi a zásobovanie orgánmi a tkanivami krvou stabilizujúcimi svoje funkcie.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou zriedkavo spôsobujú vedľajšie účinky, čím vytláčajú heparín z terapeutickej praxe. Podkožne sa vstrekujú do bočného povrchu brušnej steny.

  1. "Fragmin" je číry alebo žltkastý roztok, ktorý má mierny vplyv na adhéziu krvných doštičiek a primárnu hemostázu. Je zakázané vstupovať intramuskulárne. "Fragmin" vo vysokých dávkach predpísaných pacientom bezprostredne po chirurgickom zákroku, najmä u tých, ktorí majú vysoké riziko krvácania a rozvoj dysfunkcie doštičiek.
  2. "Klyarín" je "priamy" antikoagulant, ktorý ovplyvňuje väčšinu fáz krvnej zrážanlivosti. Liečivo neutralizuje enzýmy koagulačného systému a používa sa na liečbu a prevenciu tromboembolizmu.
  3. "Clexane" je liek s antitrombotickým a protizápalovým farmakologickým účinkom. Pred jeho vymenovaním je potrebné zrušiť všetky lieky, ktoré ovplyvňujú hemostázu.
  4. "Fraksiparín" - riešenie s antitrombotickým a antikoagulačným účinkom. Subkutánne hematómy alebo husté uzliny často vymiznú v mieste vpichu, ktoré zmiznú po niekoľkých dňoch. Spočiatku liečba veľkými dávkami môže vyvolať krvácanie a trombocytopéniu, ktorá zmizne v priebehu ďalšej liečby.
  5. "Wessel Due F" je prírodný produkt získaný z črevnej sliznice zvierat. Liečivo inhibuje aktivitu koagulačných faktorov, stimuluje biosyntézu prostaglandínov, znižuje hladinu fibrinogénu v krvi. Wessel Due F sterilizuje už vytvorený trombus a používa sa na prevenciu tvorby trombu v tepnách a žilách.

Pri používaní liekov zo skupiny heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sa vyžaduje prísne dodržiavanie odporúčaní a návodov na ich použitie.

Inhibítory trombínu

Hlavným predstaviteľom tejto skupiny je "Hirudin". V srdci lieku je proteín, prvý objavený v slinách lekárskeho pijavice. Ide o antikoagulanciá, ktoré pôsobia priamo v krvi a sú priamymi inhibítormi trombínu.

"Hirugen" a "Hirulog" sú syntetické analógy "Girudin", čo znižuje úmrtnosť u osôb s ochorením srdca. Ide o nové lieky v tejto skupine, ktoré majú množstvo výhod oproti derivátom heparínu. Vzhľadom na ich dlhotrvajúci účinok farmaceutický priemysel v súčasnosti vyvíja orálne formy inhibítorov trombínu. Praktické uplatnenie Girugen a Girulog je obmedzené ich vysokými nákladmi.

"Lepirudín" je rekombinantný liek, ktorý nevratne viaže trombín a používa sa na prevenciu trombózy a tromboembolizmu. Je priamym inhibítorom trombínu, blokuje jeho trombogénnu aktivitu a pôsobí na trombín, ktorý je v zrazenine. Znižuje úmrtnosť na akútny infarkt myokardu a potrebu srdcovej chirurgie u pacientov s nárazovou angínou.

Nepriame antikoagulanciá

Lieky, antikoagulanciami nepriamej akcie:

  • "Fenilín" - antikoagulant, ktorý sa rýchlo a úplne vstrebáva, ľahko preniká do histohematogénnej bariéry a hromadí sa v tkanivách tela. Tento liek je podľa pacientov považovaný za jeden z najúčinnejších. Zlepšuje stav krvi a normalizuje parametre zrážanlivosti krvi. Po liečbe sa všeobecný stav pacientov rýchlo zlepšuje: kŕče a necitlivosť nôh zmiznú. V súčasnosti sa Fenilín nepoužíva z dôvodu vysokého rizika nežiaducich účinkov.
  • "Neodikumarín" - prostriedok na inhibíciu procesu tvorby krvných zrazenín. Terapeutický účinok neodikumarínu sa nezobrazuje okamžite, ale po akumulácii lieku v tele. Inhibuje aktivitu krvného koagulačného systému, má účinok znižujúci hladiny lipidov a zvyšuje vaskulárnu permeabilitu. Pacientom sa odporúča prísne dodržiavať čas prijatia a dávku lieku.
  • Najbežnejšou drogou v tejto skupine je warfarín. Ide o antikoagulačné činidlo, ktoré blokuje syntézu faktorov zrážanlivosti krvi v pečeni, čo znižuje ich koncentráciu v plazme a spomaľuje proces krvných zrazenín. "Warfarín" sa vyznačuje skorým účinkom a rýchlym zastavením nežiaducich účinkov pri nižších dávkach alebo pri odvykaní lieku.

Video: Nové antikoagulanciá a warfarín

Používanie antikoagulancií

Príjem antikoagulancií je indikovaný na ochorenia srdca a krvných ciev:

Nekontrolovaný príjem antikoagulancií môže viesť k vzniku hemoragických komplikácií. Pri používaní antikoagulancií by sa mali používať zvýšené riziko krvácania, a to bezpečnejšie protidoštičkové lieky.

Kontraindikácie a vedľajšie účinky

Antikoagulanciá sú kontraindikované u osôb trpiacich nasledujúcimi ochoreniami:

  • Peptický vred a 12 dvanástnikový vred,
  • Krvácanie z hemoroidov,
  • Chronická hepatitída a fibróza pečene,
  • Poruchy pečene a obličiek
  • urolitiáza,
  • Trombocytopenická purpura,
  • Nedostatok vitamínu C a K
  • Endokarditída a perikarditída,
  • Cavernózna pľúcna tuberkulóza,
  • Hemoragická pankreatitída,
  • Zhubné nádory,
  • Infarkt myokardu s hypertenziou,
  • Intrarerebrálna aneuryzma,
  • leukémie,
  • alkoholizmus,
  • Crohnova choroba,
  • Hemoragická retinopatia.

Antikoagulanciá sú zakázané užívať počas tehotenstva, laktácie, menštruácie, v počiatočnom období po pôrode, ako aj starších a starších ľudí.

Vedľajšie účinky antikoagulancií zahŕňajú: príznaky dyspepsie a intoxikácie, alergie, nekróza, vyrážka, svrbenie kože, dysfunkcia obličiek, osteoporóza, alopécia.

Komplikácie antikoagulačnej liečby - hemoragické reakcie vo forme krvácania z vnútorných orgánov: úst, nazofaryngu, žalúdka, čriev, ako aj krvácanie do svalov a kĺbov, výskyt krvi v moči. Aby sa zabránilo vzniku nebezpečných účinkov na zdravie, mali by sa sledovať základné ukazovatele krvi a sledovať celkový stav pacienta.

antiagregačné lieky

Medzi činidlá proti krvným doštičkám patria farmakologické činidlá, ktoré znižujú zrážanlivosť krvi potlačením prilepenia krvných doštičiek. Ich hlavným cieľom je zvýšiť účinnosť antikoagulancií a spolu s nimi zabraňovať vzniku krvných zrazenín. Antitrombotické činidlá majú tiež artritický, vazodilatačný a antispazmodický účinok. Významným zástupcom tejto skupiny je "kyselina acetylsalicylová" alebo "aspirín".

Zoznam najobľúbenejších protidoštičkových látok:

  • "Aspirín" je najúčinnejším antiagregačným činidlom, ktorý je v súčasnosti dostupný vo forme tabliet a určený na perorálne podanie. Inhibuje agregáciu trombocytov, spôsobuje vazodilatáciu a zabraňuje tvorbe krvných zrazenín.
  • "Tiklopidin" - protidoštičkové činidlo, ktoré inhibuje adhéziu krvných doštičiek, zlepšuje mikrocirkuláciu a predlžuje čas krvácania. Liek je predpísaný na prevenciu trombózy a na liečbu ochorenia koronárnych artérií, srdcového infarktu a cerebrovaskulárneho ochorenia.
  • "Tirofiban" - liek, ktorý zabraňuje agregácii trombocytov, čo vedie k trombóze. Liečivo sa zvyčajne používa spolu s "heparínom".
  • "Dipyridamol" rozširuje koronárne cievy, urýchľuje koronárny prietok krvi, zlepšuje prívod kyslíka do myokardu, reologické vlastnosti krvi a cerebrálnej cirkulácie, znižuje krvný tlak.

Vengerovsky / 50 antikoagulancií

Antikoagulanciá zabraňujú tvorbe fibrínových zrazenín. Sú klasifikované do antikoagulancií priamej a nepriamej akcie.

Priame pôsobenie antikoagulancií deaktivuje koagulačné faktory, ktoré cirkulujú v krvi, sú účinné v štúdii in vitro a používajú sa na uchovávanie krvi, liečbu a prevenciu tromboembolických ochorení a komplikácií.

Nepriame antikoagulanciá (orálne) sú antagonistami vitamínu C, porušujú aktiváciu koagulačných faktorov závislých od tohto vitamínu v pečeni, sú účinné len in vivo a používajú sa na terapeutické a profylaktické účely.

ANTIKOAGULANTY PRIAMEJ AKCIE (INHIBÍTORY TROMBÍNU)

Priame antikoagulanciá znižujú enzymatickú aktivitu trombínu (koagulačný faktor IIa) v krvi. Existujú dve skupiny antikoagulancií, v závislosti od mechanizmu inhibície trombínu. Prvá skupina je selektívny, špecifický inhibítor, nezávislý od antitrombínu III (oligopeptidy, hirudín, argatroban). Neutralizujú trombín blokovaním svojho aktívneho centra. Ďalšou skupinou je heparín-aktivátor antitrombínu 111.

HIRUDIN je polypeptid (65-66 aminokyselín) slinných pijaviek (Hirudo medici-nalis) s molekulovou hmotnosťou približne 7kDa. V súčasnej dobe je hirudín produkovaný genetickým inžinierstvom. Hirudin selektívne a reverzibilne inhibuje trombín, čím vytvára stabilný komplex s aktívnym centrom, neovplyvňuje iné koagulačné faktory krvi. Hirudin eliminuje všetky účinky trombínu - konverziu fibrinogénu na fibrín, aktiváciu faktorov V (proaccelerín, plazmatický As-globulín), VIII (antihemofilný globulín), XIII (enzým, ktorý spôsobuje prelínanie fibrínových filamentov), ​​agregáciu krvných doštičiek.

Rekombinantný liek hirudín - LEPIRUDIN (REFLUDAN) sa získava z kultúry kvasinkových buniek. Pri injekcii do žily lepirudín predlžuje aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT) o 1,5 - 3 krát. Vylučuje sa obličkami (45% vo forme metabolitov). Polovičná eliminácia v prvej fáze je 10 minút, v druhej fáze je to 1,3 hodiny. Používa sa ako dodatočný prostriedok na trombolytickú liečbu akútneho infarktu myokardu, na liečbu nestabilnej angíny pectoris a prevenciu tromboembolických komplikácií u ortopedických pacientov.

V roku 1916 Americký študent medicíny J. McLan študoval prokoagulant rozpustný vo vzduchu, izolovaný z pečene. V tomto experimente bol objavený predtým neznámy fosfolipidový antikoagulant. V roku 1922 Howell dostal heparín, guanylát rozpustný vo vode, sulfátovaný glykozaminoglykán. J. McLen bol v tom čase zamestnancom laboratória vedeného Howellom.

HEPARIN (pečeň z pečene) pozostáva z rezíduí N-acetyl-D-glukózamínu a kyseliny D-glukurónovej (alebo jej izoméru kyseliny L-idurónovej) uložených v sekrečných granulách tukových buniek. V jednej granule sa do proteínového jadra pridá 10-15 reťazcov, vrátane 200 až 300 podjednotiek monosacharidov (molekulová hmotnosť peptidoglykánu je 750-1000 kDa). Vo vnútri granúl sa monosacharidy podrobia sulfácii. Pred sekréciou sa heparín štiepi na fragmenty s molekulovou hmotnosťou 5-30 kDa (v priemere 12-15 kDa) enzýmom endo-ß-D-glukuronidáza. Nie je zistená v krvi, pretože je rýchlo zničená. Len v prípade systémovej mastocytózy, keď dôjde k masívnej degranulácii žírnych buniek, sa polysacharid objaví v krvi a výrazne znižuje jej koaguláciu.

Na bunkovom povrchu a v extracelulárnej matrici sú glykozaminoglykány, v blízkosti heparínu (heparinoidy), ß-heparansulfátu a dermatansulfátu. Majú vlastnosti slabých antikoagulancií. Pri rozpadu zhubných nádorových buniek sa heparan a dermatan uvoľňujú do krvného obehu a spôsobujú krvácanie.

Aktívne centrum heparínu je reprezentované pentasacharidom s nasledujúcim zložením:

N-acetylglukózamín b-O-sulfát - kyselina D-glukurónová - N-sulfátovaný glukózamín-3,6-0-disulfát - 2-O-sulfát kyseliny L-idurónovej - N-sulfátovaný glukosamín-6-0-sulfát.

Takýto pentasacharid sa nachádza v približne 30% heparínových molekúl, v menšom počte molekúl heparánu, ktoré chýbajú v dermatane.

Heparín má silný záporný náboj, ktorý sa podáva éter sulfátovým skupinám. Väzba sa viaže na heparitínové receptory vaskulárneho endotelu a adsorbuje sa na krvných doštičkách a iných krvinkách, čo je sprevádzané narušením adhézie a agregácie v dôsledku odpudzovania negatívnych nábojov. Koncentrácia heparínu v endoteli je 1000 krát vyššia ako v krvi.

V roku 1939 K.Brinkhousy a jeho zamestnanci zistili, že antikoagulačný účinok heparínu je sprostredkovaný endogénnym krvným plazmatickým polypeptidom. Po 30 rokoch bol tento faktor antikoagulačného systému identifikovaný ako antitrombín III. Syntetizuje sa v pečeni a je glykozylovaný jednoreťazcový polypeptid s molekulovou hmotnosťou 58-65 kDa, homológny s inhibítorom proteázy - (Xl-antitrypsín.

Iba 30% molekúl heparínu s pentasacharidovým aktívnym centrom má afinitu k antitrombínu III a biologický účinok.

Heparín slúži ako matrica pre väzbu antitrombínu 111 ku faktorom zrážanlivosti a mení stereokonformáciu jeho aktívneho centra. V kombinácii s heparínom antitrombín III inaktivuje koagulačné faktory serínovej proteázovej skupiny -Ha (trombín), IXa (autopotrombín II), Xa (autoprothrombín III, faktor Stuart-Prauer), Xla (prekurzor plazmatického tromboplastínu). HPA (faktor Hageman), ako aj kalikreín a plazmin. Heparín urýchľuje proteolýzu trombínu 1000 až 2000 krát.

Aby inaktivoval trombín, heparín musí mať molekulovú hmotnosť 12-15 kDa. na deštrukciu faktora Xa dostatočnú molekulovú hmotnosť 7 kDa. Deštrukcia trombínu je sprevádzaná antitrombotickými a antikoagulačnými účinkami, degradácia faktora Xa je iba antitrombotickým účinkom.

Pri absencii antitrombínu III vzniká rezistencia na heparín. Existujú vrodené a získané (s dlhodobou liečbou heparínom, hepatitída, cirhóza pečene, nefrotický syndróm, gravidita) antitrombínový deficit III.

Heparín vo vysokej koncentrácii aktivuje druhý inhibítor trombínu, heparín II kofaktor.

Heparín má anti-aterosklerotické vlastnosti:

• aktivuje lipoproteínovú lipázu (tento enzým katalyzuje hydrolýzu triglyceridov v zložení chylomikrónov a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou);

• Inhibuje proliferáciu a migráciu buniek endotelu a hladkého svalstva cievnej steny.

Ďalšie farmakologické účinky heparínu sú klinicky významné:

• Imunosupresívny účinok (porušuje spoluprácu T- a fi-lymfocytov, inhibuje komplementový systém);

• väzba na histamín a aktiváciu histamázázy;

• Inhibícia hyaluronidázy so znížením vaskulárnej permeability;

• inhibícia nadmernej syntézy aldosterónu;

• Zvýšená funkcia prištítnych teliesok (vykonáva funkciu tkanivového kofaktora tohto hormónu);

• anestetikum, protizápalové, koronárne rozšírenie, hypotenzívny, diuretický, draslík šetriaci, hypoglykemický účinok.

V 80. rokoch sa zistilo, že heparín a heparinoidy sú dobre absorbované v gastrointestinálnom trakte pasívnou difúziou, ale v sliznici sú podrobené čiastočnej desulfácii, čo znižuje antikoagulačný účinok. V krvi sa heparín viaže na proteíny neutralizujúce heparín (glykoproteíny, trombocytový faktor 4), ako aj receptory na endotelu a makrofágoch. V týchto bunkách sa depolymerizuje a zbavuje sa sulfátových skupín, potom pokračuje v depolymerizácii heparinázy v pečeni. Prirodzené a depolymerizované heparíny sa z orgánov odstránia ionexovou a afinitnou chromatografiou, membránovou filtráciou, čiastočnou depolymerizáciou UFH.

NMG má molekulovú hmotnosť približne 7 kDa, preto je schopný inaktivovať len faktor Xa, ale nie trombín. Pomer aktivity LMWH proti faktoru Xa a trombínu je 4: 1 alebo 2: 1. v UFH - 1: 1. Ako je známe, trombogénny účinok faktora Xa je 10 až 100-krát vyšší ako trombín. Faktor Xa spolu s faktorom V, ióny vápnika a fosfolipidy tvoria kľúčový enzým na konverziu protrombínu na trombín-protrombokinázu; 1ED faktor Xa sa podieľa na tvorbe 50ED trombínu.

LMWH neznižuje agregáciu trombocytov, zvyšuje elasticitu erytrocytov, inhibuje migráciu leukocytov do centra zápalu, stimuluje sekréciu aktivátora plazminogénu tkanivového typu endotelom, čo zabezpečuje lokálnu lýzu krvnej zrazeniny.

Vlastnosti farmakokinetiky NMG nasledujúce:

• biologická dostupnosť pri injekcii pod kožu dosahuje 90% (u liečiv UFH - 15-20%);

• Málo sa viaže na krvné proteíny neutralizujúce heparín, endotel a makrofágy;

• Obdobie semi-eliminácia je 1,5-4,5 hodiny, trvanie účinku je 8-12 hodín (podávané 1-2 krát denne).

Lieky LMWH majú molekulovú hmotnosť 3,4-6,5 kDa a ich antikoagulačný účinok sa významne líši (tabuľka 50.1).

Porovnávacie vlastnosti liekov heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou

Priame pôsobenie antikoagulancií: indikácie a kontraindikácie. Prehľad prostriedkov

Antikoagulanciá sú jednou zo skupín liekov, ktoré ovplyvňujú systém koagulácie krvi a zabraňujú tvorbe krvných zrazenín v krvných cievach. V závislosti od mechanizmu účinku sa tieto lieky zvyčajne delia na dve podskupiny: priame a nepriame antikoagulanciá. Nižšie hovoríme o prvej skupine antikoagulancií - priamej akcii.

Systém zrážania krvi: základná fyziológia

Koagulácia krvi je kombináciou fyziologických a biochemických procesov zameraných na zastavenie krvácania, ktoré sa začalo skôr. Ide o ochrannú reakciu tela, ktorá zabraňuje masívnej strate krvi.

Koagulácia krvi pokračuje v dvoch fázach:

  • primárna hemostáza;
  • enzymatická koagulácia.

Primárna hemostáza

Do tohto komplexného fyziologického procesu sa podieľajú tri štruktúry: cievna stena, centrálny nervový systém a krvné doštičky. Keď sa poškodí steny cievy a začne krvácanie, hladké svaly umiestnené v nej okolo miesta perforácie sú stlačené a cievy klesajú. Povaha tejto udalosti je reflex, to znamená, že sa vyskytuje nedobrovoľne, po vhodnom signále nervového systému.

V ďalšej fáze je adhézia (priľnavosť) doštičiek na mieste cievneho poškodenia a agregácie (lepenie) je dohromady. Po 2-3 minútach sa krvácanie zastaví, pretože miesto poranenia je upchaté krvnou zrazeninou. Avšak, táto krvná zrazenina je ešte voľná a krvná plazma do miesta zranenia, je stále ešte tekutý, tak krvácanie môže, za určitých podmienok, vyvinúť znova. Podstatou ďalšej fázy primárnej hemostázy, je, že krvné doštičky podrobené rad metamorfózy, čo malo za následok 3 z nich sú uvoľnené koagulačný faktor: ich interakcia vedie k trombínu a spúšťa celý rad chemických reakcií - enzymatickou koaguláciou.

Enzymatická koagulácia

Keď k poškodeniu cievnej steny sa objavia stopy trombínu spúšťa kaskádu reakcií medzi tkanivo koagulačných faktorov z krvi, je tu ďalší faktor - tromboplastínu, ktorá spolupôsobí sa najmä substancie protrombínu za vzniku aktívneho trombínu. Táto reakcia dochádza tiež s účasťou soli kaltsiya.Trombin interaguje s fibrinogénom a fibrínu je vytvorený, ktorá je nerozpustný - jeho závit zrazenina.

Ďalším stupňom je kompresia alebo spätná kompenzácia krvnej zrazeniny, ktorá sa dosiahne jej zhutnením a stlačením, čo vedie k oddeleniu priehľadného kvapalného séra.
Posledným štádiom je rozpustenie alebo lýza predtým vytvoreného trombu. Počas tohto procesu dochádza k vzájomnej interakcii mnohých látok a výsledkom je vzhľad enzýmu fibrinolyzín v krvi, ktorý ničí fibrínové vlákno a premieňa ho na fibrinogén.
Treba poznamenať, že časť látok zahrnutých v procesoch zrážania sa tvorí v pečeni s priamou účasťou vitamínu K: nedostatok tohto vitamínu vedie k narušeniu procesu koagulácie.

Indikácie a kontraindikácie pri použití priamo pôsobiacich antikoagulancií

Používajte lieky tejto skupiny v nasledujúcich situáciách:

  • zabrániť tvorbe krvných zrazenín alebo obmedziť ich lokalizáciu počas rôznych chirurgických zákrokov, najmä na srdce a krvné cievy;
  • v prípade progresívnej angíny a pri akútnom infarkte myokardu;
  • s embolizáciou a trombózou hlbokých žíl a periférnych artérií, mozgových ciev, očí, pľúcnych artérií;
  • s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou;
  • aby sa zabránilo zrážaniu krvi v mnohých laboratórnych vyšetreniach;
  • udržiavať zníženú zrážanlivosť krvi počas hemodialýzy alebo kardiopulmonárneho bypassu.

Každý z priamych antikoagulancií má svoje vlastné kontraindikácie na použitie, hlavne:

Odporúča sa byť opatrný pri predpisovaní týchto liekov veľmi ťažkým pacientom počas tehotenstva počas prvých 3 až 8 dní po pôrode alebo chirurgickom zákroku v prípade vysokého krvného tlaku.

Klasifikácia priamo pôsobiacich antikoagulancií

V závislosti od charakteristík štruktúry a mechanizmu účinku sú lieky tejto skupiny rozdelené do troch podskupín:

  • nefrakcionované heparínové prípravky (heparín);
  • lieky heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (Nadroparín, Enoxaparin, Dalteparin a ďalšie);
  • heparinoidy (Sulodexid, Pentosan polysulfát);
  • priame inhibítory trombínu - hirudinové lieky.

Nefrakcionované heparínové prípravky

Hlavným predstaviteľom tejto triedy liekov je samotný heparín.
Antitrombotický účinok tohto liečiva spočíva v schopnosti jeho reťazcov inhibovať hlavný krvný koagulačný enzým, trombín. Heparín sa viaže na koenzým - antitrombín III, vďaka čomu sa aktívne viaže na skupinu plazmatických koagulačných faktorov, čo znižuje ich aktivitu. Zavedením heparínu vo veľkej dávke tiež inhibuje premenu fibrinogénu na fibrín.

Okrem uvedených skutočností má táto látka niekoľko ďalších účinkov:

  • spomaľuje agregáciu a adhéziu krvných doštičiek, leukocytov a červených krviniek;
  • znižuje stupeň vaskulárnej priepustnosti;
  • zlepšuje krvný obeh v susedných nádobách, zabezpečuje;
  • znižuje kŕč cievnej steny.

Heparín sa vyrába vo forme injekčného roztoku (1 ml roztoku obsahuje 5 000 U účinnej látky), ako aj vo forme gélov a masti na topické použitie.

Heparín sa podáva subkutánne, intramuskulárne a intravenózne.

Liečivo pôsobí rýchlo, ale bohužiaľ relatívne krátko - s jedinou intravenóznou injekciou, začne pôsobiť takmer okamžite a účinok trvá 4-5 hodín. Po zavedení do svalu sa účinok vyvíja po polhodine a trvá až 6 hodín, subkutánne, po 45-60 minútach a až 8 hodín.

Heparín je často predpísaný nie sám, ale v kombinácii s fibrinolytikami a antiagregačnými činidlami.
Dávky sú individuálne a závisia od charakteru a závažnosti ochorenia, ako aj od jeho klinických prejavov a laboratórnych parametrov.

Účinky heparínu, musí byť sledované pomocou stanovenia APTT - aktivovaný parciálny tromboplastínový čas - aspoň 1 krát za 2 dni v priebehu prvého týždňa liečby, a potom sa najmenej - 1 každé 3 dni.

Keďže vývoj hemoragického syndrómu je možný na pozadí zavedenia tohto lieku, má sa podávať iba v nemocničnom prostredí pod neustálym dohľadom zdravotníckeho personálu.
Okrem hemorágia heparín môže vyvolať vývoj alopécia, trombocytopénia, hyperaldosteronizmus, hyperkalémie a osteoporózy.

Prípravky heparínu na lokálne použitie sú Lioton, Linoven, Thrombophob a ďalšie. Používajú sa na prevenciu, rovnako ako v liečbe chronickej žilovej nedostatočnosti: zabránilo tvorbe v saphenous žíl dolných končatín krvných zrazenín a znižujú opuchy končatín, eliminovať hmotnosť v nich a znížiť závažnosť bolesti.

Prípravky s nízkym molekulárnym heparínom

Ide o novú generáciu liekov s vlastnosťami heparínu, ale s množstvom užitočných funkcií. Inaktiváciou faktora Xa do značnej miery znižujú riziko tvorby krvných zrazenín, antikoagulačnú aktivitu menej výrazné, a tým menej pravdepodobný krvácanie. Okrem toho, heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sú absorbované lepšie a vydrží dlhšie, to znamená, že na dosiahnutie účinku, že vyžaduje menšie dávky a frekvenciu podávania znížiť ju. Okrem toho spôsobujú osteoporózu a trombocytopéniu len vo výnimočných prípadoch, veľmi zriedkavo.

Hlavnými predstaviteľmi heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sú dalteparín, enoxaparín, nadroparín, bemiparín. Zvážte každý z nich podrobnejšie.

Dalteparin (Fragmin)

Zrážanie krvi mierne spomaľuje. Potláča agregáciu, prakticky neovplyvňuje priľnavosť. Okrem toho má do istej miery imunosupresívne a protizápalové vlastnosti.
Dostupné vo forme injekčného roztoku.

Liečivo sa injikuje do žily alebo subkutánne. Intramuskulárna injekcia je zakázaná. Dávka podľa schémy závisí od choroby a závažnosti pacienta. Použitie dalteparínu môže viesť k zníženiu hladiny krvných doštičiek, výskytu krvácaní, ako aj lokálnych a všeobecných alergických reakcií.
Kontraindikácie sú podobné ako u iných liekov zo skupiny priamo pôsobiacich antikoagulancií (uvedené vyššie).

Enoxaparín (Clexane, Novoparin, Flenox)

Po subkutánnom podaní sa rýchlo a úplne absorbuje do krvi. Maximálna koncentrácia sa zaznamenáva za 3-5 hodín. Polčas rozpadu sa rovná viac ako 2 dňom. Vylučuje sa močom.

Dostupné vo forme injekčného roztoku. Podáva sa spravidla subkutánne v oblasti brušnej steny. Podaná dávka závisí od ochorenia.
Nežiaduce účinky sú štandardné.
Nepoužívajte tento liek u pacientov, ktorí sú náchylní na bronchospazmus.

Nadroparín (Fraxiparín)

Okrem priameho antikoagulačného účinku má tiež imunosupresívne a protizápalové vlastnosti. Okrem toho znižuje hladinu ß-lipoproteínov a cholesterolu v krvi.
Keď je subkutánna injekcia takmer úplne absorbuje, maximálna koncentrácia liečiva v krvi pozorovaný po 4-6 hodín, polčas je 3,5 h pri primárnej a 8-10 hodín po opakovanom podaní nadroparínu.

Zvyčajne sa vstrekne do vlákniny brucha: subkutánne. Frekvencia podávania je 1-2 krát denne. V niektorých prípadoch sa pod kontrolou parametrov koagulácie krvi používa intravenózny spôsob podania.
Predpísané dávkovanie závisí od patológie.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie sú podobné ako u iných liekov v tejto skupine.

Bemiparín (Cybor)

Má výrazný antikoagulačný a mierny hemoragický účinok.

Po subkutánnom podaní sa liek rýchlo a úplne absorbuje do krvi, pričom jeho maximálna koncentrácia sa zaznamená po 2-3 hodinách. Polčas rozpadu lieku je 5 až 6 hodín. Pokiaľ ide o spôsob chovu dnes, neexistujú žiadne informácie.

Uvoľňovanie lieku - injekčný roztok. Spôsob podania je subkutánny.
Dávky a trvanie liečby závisia od závažnosti ochorenia.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie sú uvedené vyššie.

Nepoužívajte liek spolu s inými antikoagulanty, nesteroidné protizápalové lieky, systémových glukokortikoidov a dextránu všetkých týchto liečiv zvýšiť účinok bemiparínu, čo môže spôsobiť krvácanie.

heparinoidy

Ide o skupinu mukopolysacharidov semisyntetického pôvodu, ktoré majú vlastnosti heparínu.
Lieky tejto triedy pôsobia výlučne na faktor Xa bez ohľadu na angiotenzín III. Majú antikoagulačný, fibrinolytický a lipid-znižujúci účinok.

Spravidla sa používajú na liečbu pacientov s angiopatiami spôsobenými zvýšenými hladinami glukózy v krvi: v prípade diabetes mellitus. Okrem toho sa používajú na prevenciu trombózy počas hemodialýzy a počas chirurgických zákrokov. Používajú sa aj pri akútnych, subakútnych a chronických ochoreniach s aterosklerotickou, trombotickou a tromboembolickou povahou. Posilniť antianginálny účinok liečby pacientov s angínou (tj znížiť závažnosť bolesti). Hlavnými predstaviteľmi tejto skupiny liekov sú sulodexín a pentosan polysulfát.

Sulodexín (Wessel Due F)

Dostupné vo forme kapsúl a injekčného roztoku. Odporúča sa podávať intramuskulárne počas 2-3 týždňov, potom sa užíva perorálne počas ďalších 30 až 40 dní. Priebeh liečby je dvakrát ročne a častejšie.
Počas užívania lieku, nauzey, vracania, bolesti v žalúdku, hematómov v mieste vpichu a alergických reakcií sú možné.
Kontraindikácie sú bežné pre lieky s heparínom.

Pentosan polysulfát

Uvoľňovacie lieky - potiahnuté tablety a injekčný roztok.
Spôsob podávania a dávkovanie sa líšia v závislosti od charakteristík ochorenia.
Keď sa požitie absorbuje v malých množstvách: jeho biologická dostupnosť je iba 10%, v prípade subkutánneho alebo intramuskulárneho podania sa biodostupnosť pohybuje na 100%. Maximálna koncentrácia v krvi sa zaznamená 1-2 hodiny po požití, polčas sa rovná dňom alebo viac.
Zvyšok lieku je podobný ako iné lieky antikoagulačnej skupiny.

Hirudinové prípravky

Látka vylučovaná pijavicovými slinnými žľazami - hirudínom - je podobná liečivám s heparínom a má antitrombotické vlastnosti. Jeho mechanizmus účinku je priamo sa viazať na trombín a nevratne ho inhibovať. Má čiastočný účinok na iné koagulačné faktory krvi.

Nie je to tak dávno, že boli vyvinuté prípravky na báze hirudínu - Piyavitu, Revaska, Girologa a Argatrobanu, ktoré však nebolo rozšírené, a preto sa zatiaľ nepoužívali žiadne klinické skúsenosti.

Chceli by sme samostatne povedať o dvoch relatívne nových liekoch s antikoagulačným účinkom - to je fondaparinux a rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Toto liečivo má antitrombotický účinok selektívnou inhibíciou faktora Xa. Akonáhle sa v organizme fondaparín viaže na antitrombín III a zvyšuje neutralizáciu faktora Xa niekoľkokrát. V dôsledku toho sa proces koagulácie preruší, trombín sa netvorí, preto sa nemôžu tvoriť krvné zrazeniny.

Po subkutánnom podaní sa rýchlo a úplne absorbuje. Po jednej injekcii liečiva sa po 2,5 hodinách zaznamenala jeho maximálna koncentrácia v krvi. V krvi sa viaže na antitrombín II, ktorý určuje jeho účinok.

Vylučované hlavne močom nezmenené. Polčas rozpadu je od 17 do 21 hodín v závislosti od veku pacienta.

Dostupné vo forme injekčného roztoku.

Spôsob podania je subkutánny alebo intravenózny. Intramuskulárne sa nevzťahuje.

Dávka liečiva závisí od typu patológie.

Pacienti so zníženou funkciou obličiek vyžadujú úpravu dávky Arikstry v závislosti od klírensu kreatinínu.

Pacienti s výrazným poklesom funkcie pečene sa liek veľmi opatrne používa.
Nesmie sa užívať súčasne s liekmi, ktoré zvyšujú riziko krvácania.

Rivaroxaban (Xarelto)

Tento liek má vysokú selektivitu pôsobenia proti faktoru Xa, ktorý inhibuje jeho aktivitu. Je charakterizovaná vysokou biologickou dostupnosťou (80-100%), keď sa užíva perorálne (to znamená, že sa dobre absorbuje v gastrointestinálnom trakte, keď sa užíva perorálne).

Maximálna koncentrácia rivaroxabanu v krvi sa zaznamenáva 2 až 4 hodiny po jednorazovom podaní.

Vylučuje sa z tela na polovicu močom, polovicu s fekálnymi hmotami. Polčas rozpadu je od 5 do 9 hodín až 11-13 hodín, v závislosti od veku pacienta.

Vydanie formulára - pilulky.
Požíva sa bez ohľadu na jedlo. Tak ako pri iných antikoagulanciách s priamym účinkom, dávka lieku sa mení v závislosti od typu ochorenia a jeho závažnosti.

Užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov liečených určitými antifungálnymi alebo HIV liekom, pretože môžu zvýšiť koncentráciu Xarelta v krvi, čo môže spôsobiť krvácanie.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek vyžadujú úpravu dávky rivaroxabanu.
Ženy v reprodukčnom veku by mali byť spoľahlivo chránené pred otehotnením počas obdobia liečby týmto liekom.

Ako vidíte, moderný farmakologický priemysel ponúka značný výber priamo pôsobiacich antikoagulačných liekov. V žiadnom prípade, samozrejme, nemôžete sama liečiť, všetky lieky, ich dávkovanie a trvanie užívania určuje iba lekár na základe závažnosti ochorenia, veku pacienta a ďalších významných faktorov.

Ktorý lekár sa má obrátiť

Priame antikoagulanciá sú predpísané kardiológa, flebológom, angiologem alebo vaskulárnym chirurgom, ako aj špecialistom na hemodialýzu (nefrolog) a hematológom.

Priame pôsobenie antikoagulancií

Obsah

Priamo pôsobiace antikoagulanciá sú lieky, ktoré zabraňujú tvorbe fibrínu a preto zabraňujú vzniku krvných zrazenín. Okrem toho priame antikoagulanciá zastavujú rast už vytvorených krvných zrazenín a tiež prispievajú k pôsobeniu fibrinolytických faktorov na ne.

V závislosti od mechanizmu účinku, rýchlosti a trvania účinku sú rozdelené na antikoagulanty priamej a nepriamej činnosti.

Antikoagulanciá priameho účinku - lieky, ktoré priamo ovplyvňujú krvné koagulačné faktory v krvi: heparín - hlavná zložka antikoagulačného systému krvi; heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou; hirudín; hydrocitrát sodný.

Heparín bol zavedený do lekárskej praxe v 30. - 40. rokoch 20. storočia. Obsahuje sa v pečeni, pľúcach, slezine, svaloch atď. Je získaný z pľúc hovädzieho dobytka a sliznice čriev ošípaných. Po prvýkrát bol izolovaný čistý heparín z pečene v roku 1922 (hepar - teda jeho meno).

Upraviť heparín

Heparín je glykozaminoglykán (mukopolysacharid) produkovaný bazofilnými granulocytmi spojivového tkaniva (mastocytov). Pozostáva z rezíduí kyseliny D-glukurónovej a glykozamínu, ktoré sú esterifikované kyselinou sírovou, čo jej dáva záporný náboj. Molekulová hmotnosť jednotlivých zložiek sa pohybuje od 3000 do 30 000. napríklad m.

Farmakokinetika. Po subkutánnom podaní sa maximálna hladina v krvnej plazme vyvíja za 40 - 60 minút, intramuskulárne - v 15 - 30, intravenóznom - za 2-3 minúty. Je viazaná na proteíny krvi o 95%, reverzibilne sa spája aj s rôznymi proteázami, ktoré sa podieľajú na procese zrážania krvi. Zachytáva bunky systému mononukleárnych fagocytov, v ktorých sa čiastočne rozkladá. Čiastočne metabolizovaný v pečeni. Polčas krvi po injekcii do žily závisí od dávky a je 60-150 minút. Takmer 20% podanej dávky sa vylučuje obličkami v nezmenenej forme, rovnako ako vo forme uroheparínu. V prípade nedostatočnej funkcie pečene sa heparín hromadí.

Farmakodynamika. Ako priamy antikoagulant heparín inhibuje agregáciu doštičiek interakciou s antitrombínom III. Je to prirodzený inhibítor koagulačných faktorov sérových proteáz, najmä faktora Xa (Stewart-Payera), trombínu (Na), ako aj faktorov 1Xa (Vianočné), Xa (Rosenthal), XI 1a (Hageman). Najcitlivejšie na inhibičný účinok heparínového trombínu. Určitou hodnotou antikoagulačného účinku heparínu je jeho schopnosť zvyšovať produkciu inhibítora tkanivového faktora a zvyšovať fibrinolýzu stimuláciou tvorby inaktivátora plazminogénu.

Okrem účinku na koaguláciu má heparín aj iné biologické vlastnosti. Má protizápalový účinok prostredníctvom inhibície chemotaxie neutrofilov, myeloperoxidázovej aktivity, lyzozomálnych proteáz, voľných radikálov, rovnako ako funkcie T-lymfocytov a komplementových faktorov. Okrem toho má inherentné antimitogénne a antiproliferatívne účinky na cievne hladké svalstvo, zníženú viskozitu plazmy, stimuláciu angiogenézy. Heparín zlepšuje koronárny obeh a funkciu myokardu v dôsledku vývoja kolaterálov u pacientov s akútnym infarktom myokardu.

Heparín tiež ovplyvňuje metabolizmus lipidov. Stimuluje sekréciu lipoproteínov a pečeňových lipáz, ktoré poskytujú intravaskulárne procesy na delipidizáciu chilomikrónov a lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou. Výsledkom je zvýšenie koncentrácie FLC v plazme, ktoré sa využíva v tele ako zdroj energie. Zlepšuje mikrocirkuláciu, zvyšuje diurézu (antagonizmus s aldosterónom). Zúčastňuje sa metabolizmu tkanív - znižuje hladinu glukózy, zvyšuje obsah beta-globulínu v krvi, ako aj odolnosť voči hypoxii, niektoré exotoxíny.

Indikácie na použitie: prevencia a liečba tromboembolických ochorení, prevencia a obmedzenie tvorby trombov počas chirurgických zákrokov, akútny infarkt myokardu, udržanie tekutého stavu krvi v kardiopulmonálnom bypase a na hemodialýzu. Dokonca aj subkutánne profylaktické podávanie heparínu znižuje výskyt a mortalitu z pľúcnej embólie.

Heparín sa tiež používa ako prostriedok na zníženie hladín cholesterolu a p-lipoproteínov v krvi, čím zlepšuje mikrocirkuláciu ako imunosupresívne a protizápalové činidlo pri autoimunitných ochoreniach (reumatoidná artritída atď.).

V závislosti od indikácie sa heparín podáva intravenózne, intramuskulárne pod kožu od 2 000 do 5 000 jednotiek denne. Na profylaktické účely sa používa subkutánne v dávkach 5000 U každých 8-12 hodín na plochu bielej línie brucha v blízkosti pupka, kde je menej ciev a menej nebezpečenstvo hematómov.

Na účely liečby sa podáva intravenózne. Dávky a frekvencia podávania sa stanovujú individuálne v závislosti od citlivosti pacienta a času zrážania krvi. Na stanovenie tolerancie heparínu sa vykoná test citlivosti: 0,1 ml roztoku heparínu sa podáva subkutánne a počet krvných doštičiek v krvi sa počíta každých päť hodín. Zníženie počtu pacientov pod 50 000 naznačuje anafylaktický stav, zatiaľ čo heparín sa nemá podávať. Lokálne vo forme masti sa heparín používa na tromboflebitídu, trofické vredy končatín. Perspektíva je použitie heparínu vo forme inhalácie.

Vedľajšie účinky: Hlavným rizikom pri používaní priamo pôsobiacich antikoagulancií je krvácanie, najmä v prípade zlyhania obličiek v dôsledku predávkovania. Ide predovšetkým o hematúriu, hemartrózu, krvácanie v gastrointestinálnom trakte (so žalúdočným vredom a dvanástnikovým vredom), intramuskulárnymi injekciami a podkožným podaním - hematómami. Alergické reakcie vo forme urtikárie, ťažkosti s dýchaním, opuch nosnej sliznice sú možné. Niekedy imunitný trombocytopénia vzhľadom k tomu, že heparín ovplyvňuje antigeparinovy ​​doštičkový faktor (faktor IV), aby sa vytvoril komplex s heparínom faktora IV, ktorý môže spôsobiť heparínom imunitný trombocytopénia v dôsledku tvorby protilátok proti tento komplex (najnebezpečnejšie forma trombózy). To môže viesť k intravaskulárnej koagulácii krvi s výskytom arteriálnych a venóznych krvných zrazenín pozostávajúcich hlavne z krvných doštičiek, leukocytov s nízkym obsahom fibrínu. Počas liečby heparínom je potrebné počítať počet krvných doštičiek každé dva dni.

Jedným z nežiaducich účinkov heparínu je vyčerpanie AT-III v prípade jeho dlhodobého užívania vo veľkých dávkach, čo môže tiež spôsobiť stav hyperkoagulácie a spôsobiť trombózu. Je dôležité určiť účinnú terapeutickú dávku, pretože fluktuácie jej koncentrácie, najmä pod terapeutickou dávkou, sú sprevádzané vysokým rizikom tromboembolických a neurologických komplikácií.

Dlhodobé užívanie heparínu (viac ako 1 mesiac) môže byť komplikované rozvojom osteoporózy a zlomenín kostí, najmä u starších pacientov.

Kontraindikácie choroba spojená so zníženou koaguláciu krvi a zvýšenú vaskulárne permeabilitu, ulcerózna a neoplastické poškodenia črevného traktu, hemoroidy a maternicové krvácanie stav po chirurgických operáciách, hemofília, intrakraniálne krvácanie, aktívna tuberkulóza, ťažká pečeň a obličky choroby, tehotenstvo a dojčenie.

V prípade predávkovania heparínom je potrebné pod kontrolou vzorky pre rýchlosť koagulácie krvi injekčne podávať jeho antagonista, protamín sulfát, až 5 ml 1% roztoku, pričom interaguje s heparínom a vytvára neaktívny stabilný komplex. Pri každom 100 IU heparínu, ktorý sa má neutralizovať, sa má podať injekcia 1 mg protamín sulfátu.

V posledných rokoch sa široko používa nová generácia priamo pôsobiacich antikoagulancií, heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH). V 70. rokoch 20. storočia. že frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou získané z bežného heparínu chemickou alebo enzymatickou depolymerizáciou sú heterogénnou zmesou polysacharidových reťazcov rôznych dĺžok s priemernou molekulovou hmotnosťou 4000 až 6500 a. Farmakologické štúdie ukázali, že spolu s poklesom molekulovej hmotnosti strácajú heparíny svoje antikoagulačné vlastnosti, ale zachovávajú si antitrombotický potenciál. Také lieky s nízkou molekulovou hmotnosťou majú výhodu v porovnaní s nefrakcionovaným heparínom v biologickej dostupnosti, trvaní účinku a iných farmakologických vlastnostiach. Bola preukázaná ich výhoda, nedbalosť a účinnosť pri prevencii a liečbe trombózy a embolizmu.

Upravovanie menších molekulárnych heparínov

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou - enoxaparín-sodík (kxxán), nadroparín vápenatý (fraxiparín), deltaparín sodný (fragmin) atď. Sú charakterizované vysokou antiagregačnou a antikoagulačnou aktivitou. Vysoká LMWH antitrombotická aktivita v kombinácii s nižším výskytom krvácavých komplikácií, pretože ich činnosť je v dôsledku vysokej aktivity anti-Xa (90 až 1352 IU mg-1) a nízku anti-Xa aktivity (25-302 IU-mg "1).

Blokovaním faktora Xa LMWH takto inhibuje proces zrážania krvi na základe tvorby protrombinázy, t.j. oveľa skôr ako heparín s vysokou molekulovou hmotnosťou. Katalyzujú tvorbu komplexu hlavného antikoagulantu AT-III s trombínom a inými aktivovanými koagulačnými faktormi krvi. Pri nedostatku AT-III nemá heparín antikoagulačný účinok (je potrebná aplikácia čerstvej darcovskej plazmy). Schopnosť LMWH prevažne ovplyvňovať faktor Xa v porovnaní s antiaktivitou poskytuje spoľahlivý antikoagulačný účinok pri nižších dávkach a následne aj nižšie riziko krvácania. Nízkomolekulárnych heparínov, tvorí ternárny komplex s AT-III a trombínu, je nenávratne zmenou konfigurácie AT-III, skrátenie polčas do 3-6 hodín., Ktoré majú nízku molekulovú hmotnosť a inaktivačné faktor Xa, že nie sú vyčerpáva dodaním III, a preto nevyžadujú dodatočné transfúzie čerstvej zmrazenej plazmy, čo umožňuje znížiť náklady na antikoagulačnú liečbu a riziko transfúznych (infekčných) komplikácií.

Na rozdiel od heparínu, LMWH nie sú spojené s von Willebrandovým faktorom a sú ľahko inaktivované na povrchu krvných doštičiek, čo významne znižuje riziko hemoragických komplikácií a rozvoj trombocytopénie.

Vysoká biologická dostupnosť (99%) rýchle resorpcie a dlhý polčas poskytuje stabilné koncentrácie liečiva v krvi, čo rýchle a stabilné antikoagulačný účinok znižuje frekvenciu podávania liečiva až do jednej (profylakticky) a dvoma (liečba) krát za deň.

Stabilita sérovej koncentrácie LMWH umožňuje upustiť od viacnásobného laboratórneho monitorovania aktivity hemokoagulačného systému. Eliminácia liekov sa vykonáva hlavne prostredníctvom obličiek v nezmenenej forme.

Antikoagulačný, antitrombotický účinok LMWH na systémovej úrovni prispieva k zlepšeniu krvného reológie a varuje makro- mikrotrombózu normalizáciu mikrocirkulácie v orgánoch a tkanivách, a tým prispieva k stabilizácii ich funkciu, chráni kritické z hľadiska patológie. LMWH menej často než nefrakcionovaný heparín spôsobuje osteoporózu.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sa používajú na prevenciu a liečbu tromboembolických ochorení a komplikácií (tabuľka 2.22), ktoré sa môžu vyskytnúť u športovcov po dlhodobej imobilizácii v dôsledku zranení.

Roztoky LMWH sa vyrábajú v jednorazových štandardných striekačkách rôznych farieb, aby sa zabránilo zavádzaniu neadekvátnych dávok. Lieky sa injikujú hlboko subkutánne v predných-laterálnych a posterolaterálnych oblastiach brušnej steny.

Aby sa zabránilo koagulácii krvi pri jej uchovávaní s použitím roztoku hydrocitrátu sodného (10 ml 4-5% roztoku na 100 ml darcovskej krvi). Toto liečivo sa viaže na Ca2 + a preto zabraňuje konverzii protrombínu na trombín.

Priame účinky antikoagulancií zahŕňajú terapeutický účinok medicínskych pijavíc, pri ktorých slinné žľazy produkujú hirudínový polypeptid. S trombínom vytvára neaktívne zlúčeniny. Pijavice sa aplikujú na kožu, pričom nasávajú injekciu hirudínu do krvného obehu, čo má antikoagulačný účinok. Účinok trvá približne 2 hodiny, používa sa na povrchovú tromboflebitídu, niekedy pri hypertenzívnej kríze a pijavice na kožu v zadnej časti hlavy. Vzorky na vytvorenie syntetickej drogy zlyhali.

Danaparoid. Ide o zmes glykozaminoglykánov (84% heparansulfátu, 12% dermatansulfátu, 4% chondroitín sulfátu) s priemernou molekulovou hmotnosťou 5500 získanou zo sliznice črevného čreva. V USA je povolený danaparoid na prevenciu hlbokej žilovej trombózy. Je tiež predpísaný pre heparínovú trombocytopéniu, pretože, ako ukazujú štúdie heparín-dependentnej aktivácie krvných doštičiek, zriedkavo krížovo reaguje s heparínom. V odporúčaných dávkach danaparoid hlavne prispieva k inhibícii faktora Xa pomocou antitrombínu III, ale nepredlžuje PV a APTT. Profylakticky je liek predpísaný v pevnej dávke (750 jednotiek aktivity anti-Xa, n / a 2 krát denne), na terapeutické účely sa liek podáva iv vo vyššej dávke v závislosti od telesnej hmotnosti. T1 / 2 danaparoidu je 24 hodín. S CP HN T1 / 2 sa teda zvyšuje, preto môže byť potrebná kontrola aktivity anti-Xa. Antidotum danaparoid nie je známy.

Lepirudín (Lei'-Treg-63-desulfatogirudín) je rekombinantný derivát hirudínu, priamy inhibítor trombínu obsiahnutý v slinných žľazách lekárskych pijavíc. Tento polypeptid pozostávajúci zo 65 aminokyselinových zvyškov je silne spojený s aktívnym centrom trombínu a jeho stredom rozpoznávania substrátu. Lepirudín je schválený na použitie v Spojených štátoch na liečbu pacientov s heparínovou trombocytopéniou (Warkentin, 1999). Liečivo sa podáva v / v dávke, čo umožňuje 1,5 až 2,5-násobné zvýšenie APTTV. Lepirudín sa vylučuje obličkami, jeho T1 / 2 je približne 1,3 hodiny. Pri liečení CRF sa má lepirudín používať s opatrnosťou, pretože sa môže akumulovať, čo vedie k krvácaniu. Keďže výskyt protilátok proti hirudínu môže paradoxne zvýšiť jeho účinok, odporúča sa denné stanovenie APTT. Antidot lepirudín neexistuje.