Heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (frakcionovaný) - sú lieky, s priemernou molekulovou hmotnosťou 4000-500 Da, ktoré sú schopné nepriamo (cez interakciu s antitrombínom III), pre inhibíciu tvorby a aktivitu trombínu a koagulačného faktora Xa, čo vedie k antikoagulačnej a antitrombotickej účinky.
Nízkomolekulárne (frakcionované) heparíny sa produkujú chemickou alebo enzymatickou depolymerizáciou nefrakcionovaného heparínu vylučovaného z črevnej sliznice ošípaných.
Nízkomolekulárne (frakcionované) heparíny sú zložené z polysacharidov s molekulovou hmotnosťou 4000-6000 daltonov.
Do tejto skupiny patria lieky dalteparín sodný (Fragmin), nadroparín sodný (Fraksiparin), reviparín sodný (Clivarin), enoxaparín sodný (Clexane).
Anticoagulačné a antitrombotické účinky nízkomolekulárnych (frakcionovaných) heparínov sa dosahujú viazaním liekov na antitrombín III a urýchlením procesu inhibície aktivity krvného koagulačného faktora Xa a trombínu.
Pri nízkomolekulárnych (frakcionovaných) heparínoch je pomer aktivity proti faktoru Xa (antiagregát) a aktivity proti faktoru IIa (antikoagulant) asi 3: 1.
Nadroparín sodný a sulodexid sú schopné aktivovať fibrinolýzu tým, že priamo ovplyvňujú uvoľňovanie aktivátora tkanivového plazminogénu, čo vedie k modifikácii hemoro-logických parametrov (zníženie viskozity krvi a fluktuácie krvných doštičiek a membránových granulocytov).
Rozdiely v mechanizme účinku nízkomolekulárnych (frakcionovaných) heparínov z nefrakcionovaného (štandardného) heparínu
Nízke molekulárne heparíny (NMG)
antikoagulačný hirudínový aktivátor krvi
Výsledky klinických štúdií poukazujú na účinnosť heparínu pri akútnom infarkte myokardu, nestabilnej angíne, trombóze hlbokých žíl dolných končatín a niektorých ďalších stavoch. Avšak nemožnosť predpovedať závažnosť antikoagulačného účinku s presnosťou vyžaduje pravidelné a časté laboratórne testy na stanovenie času zrážania krvi alebo aktivovaného parciálneho tromboplastínového času. Okrem toho má heparín vedľajšie účinky, najmä môže spôsobiť osteoporózu, trombocytopéniu a takisto podporuje agregáciu krvných doštičiek. Z tohto hľadiska boli vyvinuté heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH), izolované z nefrakcionovaného heparínu.
Z chemického hľadiska je heparín zmesou polymérov pozostávajúcich zo zvyškov sacharidov, ktorých molekulová hmotnosť sa pohybuje od 5000 do 30 000 D. Molekuly takéhoto polyméru sa viažu na plazmatický antitrombín - určitú sekvenciu pentasacharidu.
Obr.1. Štruktúrna a funkčná pentasacharidová sekvencia heparínov.
Keď heparín interaguje s antitrombínom, jeho aktivita sa dramaticky zvyšuje. To vytvára predpoklady na potlačenie kaskády krvných koagulačných reakcií, vďaka čomu sa dosahuje antikoagulačný účinok heparínu. Treba poznamenať, že "nefrakcionovaný" heparín obsahuje polyméry s rôznymi dĺžkami reťazca. Malé molekuly heparínu zvyšujú antikoagulačný účinok potlačovaním aktivity faktora Xa, ale nie sú schopné zvýšiť účinok antitrombínu, ktorého cieľom je inhibícia koagulačného faktora Pa. Súčasne dlhšie reťazcové heparíny zvyšujú aktivitu antitrombínu vo vzťahu k faktoru Pa. Heparíny, ktoré aktivujú antitrombín, tvoria tretiu časť tých, ktoré tvoria nefrakcionovaný heparín.
Z chemického hľadiska sú LMWH heterogénnou zmesou sulfátovaných glykozaminoglykánov. Lieky založené na LMWH majú niekoľko výhod oproti nefrakcionovanému heparínu. Tak, ich použitia môže byť presne predpovedať dávkový efekt antikoagulant, ktoré sa vyznačujú vysokou biologickú dostupnosť, keď sa podáva subkutánne, dlhší polčas, nízky výskyt trombocytopénia, okrem toho, že nie je nutné pravidelne stanovenie času zrážanie alebo aktivovaný parciálny tromboplastínový čas.
Obr. 2. Vlastnosti antikoagulačného účinku "nefrakcionovaného" heparínu (UFH) a jeho derivátov s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH)
Nízke molekulárne heparíny pri liečbe kritických stavov
I.Ye.Nikitsky, SVObolensky (Katedra anesteziológie a resuscitácie, MAPO, Petrohrad)
V sedemdesiatych rokoch sa zistilo, že zmenou fyzikálno-chemických vlastností bežného heparínu je možné významne zlepšiť spektrum jeho farmakologických účinkov, pretože iba asi 1/3 molekúl heparínu určuje jeho antikoagulačnú aktivitu. V druhej polovici 80. rokov vytvorili viaceré farmaceutické spoločnosti rôzne liečivá s heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou (ardeparín, dalteparín, nadroparín, parnaparín, reviparín, tinaparín, certoparín, enoxaparín). Na získanie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sa používajú spôsoby chemickej alebo enzymatickej depolymerizácie konvenčného heparínu. Komerčné prípravky heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou majú molekulovú hmotnosť od 4 000 do 6 500 daltonov. Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) sa líšia od normálneho heparínu ich nižšou schopnosťou katalyzovať inaktiváciu trombínu (napríklad IIa) v porovnaní s inaktiváciou faktora Xa. Pri normálnom heparíne je pomer aktivity voči faktorom Xa a IIa 1: 1, v komerčných prípravkoch LMWH tento pomer sa pohybuje od 2: 1 do 4: 1. Sodné soli heparínov po subkutánnom podaní zriedkavo spôsobujú vývin subkutánnych hematómov ako vápenaté soli.
Biologická aktivita heparínu je závislá od dĺžky ich molekúl: frakcie o vysokej molekulovej hmotnosti heparínu rovnako inhibovať aktivitu ako trombínu a faktor Xa, frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou (molekulová hmotnosť menej ako 5400 daltonov) majú iba proti faktor Xa aktivitu.
Zistilo sa, že antitrombotický účinok AT-III závisí od jeho schopnosti inhibovať aktivitu f. Xa, ako z jeho schopnosti inhibovať aktivitu trombínu. Preto by antikoagulačný účinok frakcií heparínu s nízkou a vysokou molekulovou hmotnosťou mal byť teoreticky rovnaký, ak rovnako katalyzujú inaktiváciu F xa pomocou antitrombínu III. Frakcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou majú vysokú antikoagulačnú aktivitu napriek tomu, že nezvyšujú APTT, ktorý sa zvyčajne používa na hodnotenie biologickej aktivity prípravkov bežného heparínu. Použitie LMWH je však spojené s nízkym, ale štatisticky významným zvýšením krvácania.
Enoxaparín (Clexane, Lovenox) je heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou vyvinutý oddelením výskumu a implementácie Rhone Poulenc Rorer. Liečivo sa vyrába kontrolovanou depolymerizáciou benzylesteru heparínu a obsahuje krátke mukopolysacharidové reťazce s priemernou molekulovou hmotnosťou 4500 daltonov. Enoxaparín bol navrhnutý tak, aby maximalizoval antitrombotický účinok, aby sa minimalizovalo riziko krvácania. Enoxaparínu dvakrát tak účinný ako heparín a trikrát účinnejšie ako dextrán 70 pri zníženie početnosti trombózy hlbokých žíl dolných končatín vo vysoko rizikové prípady, má vysokú afinitu k AT-III a má dvojaký mechanizmus účinku v kaskáde koagulácie krvi. Rovnako ako heparín enoxaparín inhibuje trombín, ale pôsobí aj na protrombinázu (napríklad Xa, F, vápnik a fosfolipid). Enoxaparín významne neovplyvňuje funkčnú aktivitu krvných doštičiek, ktorá je klinicky významná Predpokladá sa, že interakcie s heparínom a krvnými doštičkami prispievajú k vedľajším účinkom spojeným s krvácaním a trombózou. Predpokladá sa, že antitrombotická aktivita heparínov je spojená s inhibíciou f. Xa a hemoragická aktivita je spôsobená účinkom na f.IIa.
Enoxaparín pozostáva zo zmesi malých mukopolysacharidových fragmentov a má molekulovú hmotnosť 45 000 daltonov.
Výrobný proces a zdroj heparínu zohrávajú úlohu vo vlastnostiach LMWH, čo ovplyvňuje bezpečnosť derivátov heparínu (napríklad heparín z býka spôsobuje trombocytopéniu častejšie). Enoxaparín sa získava z črevného heparín-mukózneho membránu prasaťa. Vyvíja sa vo forme sodnej soli, pretože v tejto forme je adsorpcia najvyššia po subkutánnej injekcii, rozdiely v individuálnej citlivosti sú najnižšie. Enoxaparín obsahuje 31,2% krátkych reťazcov s molekulovou hmotnosťou menšou ako 2500 daltonov.
Biologické vlastnosti enoxaparínu
Enoxaparín má podobnú aktivitu ako heparín pri inhibícii f.Xa, ale jeho účinnosť inhibujúca f.IIa je znížená. Enoxaparín inhibuje protrombinázový komplex, blokuje tvorbu trombínu a priamo inhibuje trombín. Enoxaparín má takmer žiadny významný vplyv na funkciu krvných doštičiek, slabší sa viaže na endotelové bunky, čo vedie k zníženiu hemoragického účinku a zlepšuje biologickú dostupnosť v porovnaní s heparínom.
Ukázalo sa, že 1 mg enoxaparínu má rovnakú aktivitu anti-Xa ako 0,67 mg nefrakcionovaného (NG). Po subkutánnej injekcii enoxaparínu je pacientovi k dispozícii takmer všetka aktivita anti-Xa, zatiaľ čo pri subkutánnej injekcii NG je účinná len jedna tretina aktivity anti-Xa. Aktivita anti-IIa 1 mg enoxaparínu sa rovná aktivite 0,16 mg NG. Tento účinok enoxaparínu na trombín je spojený so slabším účinkom na aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT). Antikoagulačná aktivita 1 mg enoxaparínu je približne ekvivalentná pôsobeniu 0,107 mg NG pri pôsobení pozdĺž vnútornej koagulačnej dráhy.
Keď sa koagulačný proces spustí po vonkajšej dráhe, hlavný účinok heparínu je spojený s blokovaním katalytickej aktivity trombínu. Enoxaparín nielen inhibuje aktivitu trombínu, ale tiež zabraňuje tvorbe nových molekúl trombínu. Krátke reťazce enoxaparínu neovplyvňujú priamo trombín, ale inhibujú len protrombinázový komplex.
Medzinárodná norma enoxaparínu používaná na stanovenie biologickej aktivity počas výroby je nasledovná:
1 mg enoxaparínu obsahuje 100ME inhibítor f.Xa, 27ME inhibítor f.IIa, 32ME inhibítor koagulácie.
Bolo zistené, že NG indukuje agregáciu doštičiek pri koncentráciách od 0,25 do 100 mirogramů / ml a enoxaparínu nespôsobuje agregáciu doštičiek pri koncentráciách pod 2,5mkg / ml, čo vedie k nižšiemu trombocytopéniou, čo vedie k trombóze, a krvácanie.
NG v koncentráciách, ktoré takmer úplne inhibujú tvorbu trombínu v plazme chudobnej na krvné doštičky, spôsobujú len oneskorenie tvorby trombínu v plazme bohatej na krvné doštičky, bez toho, aby mali znateľný vplyv na vytvorené množstvo trombínu. To možno vysvetliť uvoľnením faktora 4 krvných doštičiek (TF4) z aktivovaných doštičiek, ktorý inhibuje heparín. Enoxaparín spôsobuje nielen oneskorenie, ale tiež inhibuje tvorbu trombínu v plazme bohatej na krvné doštičky, čo znamená nižšiu náchylnosť enoxaparínu k TF4. Enoxaparínové krátke reťazce sa viažu na TF4 a neutralizujú ich. Dlhé reťazce inhibujú trombín. Enoxaparín inhibuje protrombinázový komplex (ktorý zahŕňa F. Xa), inhibuje tvorbu trombínu a tiež priamo inaktivuje trombín. Inhibícia protrombinázovej aktivity účinkom enoxaparínu sa odlišuje od aktivity anti-Xa, ktorá spočíva jednoducho v účinku zlúčeniny na izolovaný faktor a nie na celkovom obrázku in vivo (Hemker, 1987).
Enoxaparín slabší sa viaže na ľudské endoteliálne bunky, inhibuje ich slabšie.
Nevplyvňuje agregáciu krvných doštičiek spôsobenú ADP, adrenalínom, kolagénom a kyselinou arachidónovou (Walenga, 1985).
Inhibítor cesty cesty tkaniva (IPTP) je koagulačný faktor pozdĺž vonkajšej dráhy, ktorá bola aktívne študovaná v posledných piatich rokoch. TFPI môže pôsobiť na cestu tkanivového faktora v dvoch krokoch: Najprv sa viaže a inaktivuje faktor Xa a potom komplexné viaže na a inhibuje TF-TF / f.VIIIa za vzniku kvartérnej inhibičný komplexné-f.VIIIa TF / TFPI-faktor Xa. Enoxaparín, rovnako ako heparín, dokázalo, že rýchlo indukuje uvoľňovanie IPTP po intravenóznom a subkutánnom podaní (Drugs, 1992).
Experimentálna farmakológia lieku
U primátov sa zistilo, že aktivita anti-Xa v plazme je vyššia a stabilnejšia po subkutánnej injekcii 1 mg / kg enoxaparínu v porovnaní s podaním 1 mg / kg nefrakcionovaného heparínu. U 12 a 24 hodín po injekcii sa v plazme zistí anti-Xa aktivita, ktorá sa pri podávaní heparínu nepozoruje. U primátov sa ukázalo, že subkutánne podanie troch rôznych dávok enoxaparínu (50, 100 a 200 IU anti-Xa / kg) vedie k prejavom dávkovo závislých anti-Xa a anti-lla aktivít; avšak aktivita anti-Xa bola vyššia ako aktivita anti-lla.
U králikov sa preukázalo, že intravenózne injekcie rovnakých dávok nefrakcionovaného heparínu a enoxaparínu vedú k rovnakej hladine anti-Xa plazmatickej aktivity; avšak enoxaparín indukoval nižšiu aktivitu proti IIa.
Pri subkutánnom podaní psom 2,5 mg / kg mal enoxaparín rovnaký antitrombotický účinok ako subkutánne podávanie 10 mg / kg heparínu. Podanie 1 mg / kg enoxaparínu počas 24 hodín sprevádzalo výraznejší a dlhší antitrombotický účinok než rovnaká dávka heparínu. Pri intravenóznej injekcii v rovnakom experimentálnom modeli bola hodnota ED50 pre enoxaparín vyššia ako u heparínu (45 μg / kg oproti 30 μg / kg).
Antitrombotická aktivita enoxaparínu bola študovaná v experimentoch na mimotelovú cirkuláciu oviec. Navyše enoxaparín a heparín sú rovnako účinné pri prevencii koagulácie v mimotelových podmienkach.
Farmakokinetika enkoxaparínu
Neexistuje žiadna jednoduchá priama metóda na stanovenie hladiny heparínu alebo enoxaparínu v krvi. Enoxaparín Farmakokinetika bola študovaná pre jeho vplyv na zrážacích faktorov (alebo faktor Xa f.IIa) alebo bežných koagulačných testoch (APTT). Biologická dostupnosť enoxaparínu je viac ako 90% a obvyklý heparín je 15-30%. Subkutánne enoxaparínu počas jeho polčas je 2-3 krát vyššia v porovnaní s rovnakou dávkou heparínu a jeho životnosti v obehu dlhšiu (Má et al., 1985).
Po subkutánnej injekcii enoxaparínu u ľudí je anti-Xa aktivita maximálna po 3-4 hodinách, veľkosť píku aktivity závisí od dávky lieku. Vyšetrovanie jednotlivých variácií v kinetike enoxaparínu vykazoval vysokú stabilitu biologickú dostupnosť liečiva v neprítomnosti jednotlivých kmitanie, zatiaľ čo heparín biologickej dostupnosti jednotlivca a značne líšia. Enoxaparínové fragmenty s anti-Xa aktivitou neprechádzajú cez stenu cievy.
Polčas rozpadu aktivity anti-Xa enoxaparínu je 4 hodiny a nie je závislý od dávky. Polčas rozpadu aktivity anti-Xa heparínu s iv injekciou je približne 1 hodina a závisí od dávky. Polčas rozpadu aktivity anti-lla v enoxaparíne je približne 2 hodiny, čo vedie k zvýšeniu pomeru anti-Xa / anti-lla v čase po injekcii.
In vivo a in vitro sa ukázalo, že väzba heparínu a jeho fragmentov na vaskulárny endotel neutralizuje aktivity anti-Xa a anti-lla. Čím vyššia je molekulová hmotnosť, tým vyššia je väzba na cievny endotel.
na skúmanie účinku enoxaparínu na úrovni proteínu C a tkanivový plasminogenový aktivátor (tPA), zistenie, profibrinolytické činnosti LMWH základe bolo zistené, že v prípade, že na / vo formulácii nemá vplyv na hladinu proteínu C, ale došlo k výraznému nárastu tPA u pacientov liečených dávok vyšších ako 7 500 jednotiek aktivity anti-Xa (približne 60 až 80 mg enoxaparínu). Aktivita TAP bola maximálna po 3 hodinách a postupne sa vrátila do normálu do 24 hodín. V prípade subkutánneho podania liečivo neovplyvnilo proteín C alebo TAP počas prvých 24 hodín. Pri pokračujúcich injekciách došlo k nárastu TAP a hladina proteínu C zostala nezmenená (Waleng et al., 1994). Tieto údaje naznačujú, že enoxaparín je schopný uľahčiť mechanizmus endotelového uvoľňovania, čo vedie k významnému zvýšeniu prietoku krvi TAP, čo prispieva určitým spôsobom k antitrombotickému účinku liečiva.
Heparín a enoxaparín majú rovnaký inhibičný účinok na tvorbu trombínu v plazme chudobnej na krvné doštičky. Naproti tomu subkutánne podávanie enoxaparínu v dávke 1 mg / kg výrazne inhibovalo aktiváciu protrombínu počas koagulácie celej krvi, čo sa nepozorovalo pri použití subkutánne normálneho heparínu. To naznačuje, že heparín je vystavený zložke krvných doštičiek, čo môže byť TF4 (Bar et al., 1996).
Enoxaparín v praxi
U pacientov s vysokým rizikom trombózy a tromboembolizmu môžu subkutánne injekcie enoxaparínu pred chirurgickým zákrokom s ďalším pokračovaním liečby až do úplného zadržania lôžka alebo ako hemostáza zabezpečiť prevenciu týchto komplikácií. Po chirurgických zákrokoch s optimálnou subkutánnou dávkou 20 alebo 40 mg raz denne, začínajúc 2 hodiny pred operáciou, enoxaparín bol rovnako účinný ako subkutánny heparín v dávke 5000 IU dvakrát alebo trikrát denne.
V štúdii (Sugex., 1985) enoxaparínu v dávkach 60, 40, 20 mg v porovnaní s podkožnom podaní heparínu v dávke 5000 IU trikrát denne, s prvou injekciu 2 hodiny pred chirurgickým výkonom, a dospel k záveru, že podávanie 40 mg jedenkrát denne sa vyznačuje najvyššou mierou účinnosti / bezpečnosti pri prevencii hlbokej žilovej trombózy (DVT) dolných končatín. Dospelo sa k záveru, že podanie 40 mg sér je rovnako účinné ako s / c podávanie 20 mg dvakrát denne (Barsotti, 1994). Frekvencia krvácania bola v skupine, kde bolo podané 20 mg, 1,3% a 2% v skupine s 40 mg. Hematómy rany sa vyvinuli u 1,3% a 1,4% pacientov (Sugex., 1985).
Štúdia (Farkas et al., 1993) ukázala, že enoxaparín s / c 20 mg pred operáciou a 40 mg denne po chirurgickom zákroku poskytuje rovnakú bezpečnosť a účinnosť ako nefrakcionovaný heparín v dávke 5000 - 7500 IU dvakrát denne. deň po operácii na prevenciu DVT po rekonštrukčnej cievnej chirurgii.
Pri hemodialýze sú pacienti vystavení dvom typom rizika - koagulácii krvi v hemodialyzovanom obehu a zvýšeniu hemoragického rizika v dôsledku použitia antikoagulancií. V dávke 1 mg / kg ako bolus intravenóznej aplikácie pred chirurgickým zákrokom poskytuje najlepší pomer účinnosť / bezpečnosť. U pacientov s vysokým rizikom krvácania v dávkach 0.5-0.75 mg / kg enoxaparínu je najúčinnejší a toleroval na rozdiel od heparínu, pričom v tomto prípade aplikácia vyžaduje počiatočné / v bolusu s následnou kontinuálnou infúziou v priebehu hemodialýze (Brikel., 1995).
V súčasnej štúdii (Ruzol et al., 1994) pre stanovenie optimálnej účinnej dávky enoxaparínu na začiatku relácie podáva bolus 0,75, 1,0, 1,25 mg / kg. Každé stretnutie trvalo 4 hodiny. Antitrombotická účinnosť enoxaparín bola vysoká, všetky relácie boli vykonávané po dobu 4 hodín bez koagulačné zariadení a nevyžadujú opakované injekciu enoxaparínu. Počet a veľkosť fibrínových krúžkov a usadenín v dialýzovom systéme klesá so zvyšujúcou sa dávkou, najmä medzi prvou a štvrtou hodinou v dávke 0,75 mg / kg. Hemoragické komplikácie chýbali počas a po dialýze. Čas kompresie v miestach punkcie sa pohyboval od 4,3 do 6 minút v troch skupinách. APTT skóre nepreukázalo reziduálne znížené zrážanie v dávkach 0,75 alebo 1 mg / kg. Avšak u 50% pacientov, ktorí dostávali 1,25 mg / kg, bol APTT mierne zvýšený.
Aktivita anti-Xa bola štatisticky významne zvýšená so zvyšujúcou sa dávkou podľa údajov získaných v 4. hodine: 0,75 mg / kg - 5,2 μg / ml; 1 mg / kg - 6,8 μg / ml; 1,25 mg / kg - 8,7 μg / ml. Podobné údaje boli získané pre aktivitu anti-lla počas štvrtej hodiny: 0,75 mg / kg - 4,0 ug / ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg / kg - 7,8 μg / ml. Pri týchto parametroch biologickej aktivity bol pomer dávka-odpoveď lineárny. Najlepší pomer bezpečnosti / aktivity sa dosahuje pri dávke 1 mg / kg (Buffort, Ruzol, Denilet., 1994).
Použitie enoxaparínu na predĺženú hemofiltráciu počas 15 a 60 dní kontinuálnych injekcií enoxaparínu v dávkach 0,4-0,6 mg / kg / deň umožnilo účinnú hemofiltráciu bez hemoragických komplikácií (Lorencyni, 1992).
V rade článkov o použití enoxaparínu pri extrakorporálnych operáciách hemokrekcie sa dá usudzovať, že je dobre tolerovaný aj u pacientov so zvýšeným hemoragickým rizikom. Odporúčaná dávka je 1 mg / kg, v prípade zvýšeného hemoragického rizika v dávke 0,5-0,75 mg / kg bol bol bolus vstreknutý do krvného obehu pred operáciou, vypočítaný na 4 hodiny a potom? časť dávky každú hodinu, počas ktorej trvá relácia (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Kompletná koagulácia v prístroji sa vyskytla v 0,6% prípadov a krvácanie v 0,2% prípadov.
V štúdii o použití enoxaparínu vo vysokých dávkach (1 až 2,2 mg / kg / deň pre dve subkutánne injekcie) pri liečbe pľúcnej embólie a hltanu dolných končatín (Ganvje., 1992) sa dospelo k záveru, že v dávke 2 mg / kg / deň podkožného enoxaparínu bez úpravy dávky alebo laboratórnych testov je účinná a bezpečná na liečbu diagnostikovanej trombózy.
Skupina výskumníkov TYPENOX porovnávala pevnú subkutánnu dávku enoxaparínu so špeciálne vybranou intravenóznou dávkou nefrakcionovaného heparínu, používanou ako konštantná IV infúzia počas 10 dní pri liečbe 134 pacientov s proximálnou trombózou žily. Pacienti v skupine s heparínom (n = 67) dostávali konštantnú infúziu sodíka heparínu 500 IU / kg / 24 hodín na udržanie APTT v rozmedzí 1,5 až 2,5 násobku normálneho rozmedzia. Pacienti v skupine s enoxaparínom (n = 67) dostávali 1 mg / kg enoxaparínu subkutánne každých 12 hodín. Významná alebo mierna lýza THV sa vyskytla u 60% pacientov v skupine s enoxaparínom a iba u 31% pacientov v nefrakcionovanej skupine s heparínom. Najlepší klinický účinok enoxaparínu nebol sprevádzaný zvýšeným počtom rozsiahleho krvácania. Malé krvácanie (petechiálne) sa pozorovalo s použitím enoxaparínu častejšie ako s heparínom. Primerané a dlhodobé antikoagulačné účinky sa môžu dosiahnuť dvojitými subkutánnymi injekciami enoxaparínu v dávkach prispôsobených hmotnosti pacienta (1 mg / kg dvakrát denne po 12 hodinách). Ukázalo sa, že niekoľko hodín po ukončení infúzie heparínu, keď účinok škodlivého faktora pretrváva, sa trombotický proces opätovne aktivuje v zóne poškodenia (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).
V dávkach používaných na prevenciu venóznej trombózy nemá enoxaparín takmer žiadny vplyv na čas krvácania, VSC, APTT neovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek. Liečivo je mierne metabolizované v pečeni, vylučované hlavne močom nezmenené. Pík aktivity anti-Xa liečiva v plazme sa dosiahne po 3 až 5 hodinách a stanoví sa subkutánne podanie do 24 hodín po jedinej injekcii. Polčas eliminácie je približne 4 hodiny, ale u starších osôb a pacientov s renálnou insuficienciou sa môže zvýšiť až na 5-7 hodín. Počas hemodialýzy sa eliminácia enoxaparínu nemení. Pri vymenovaní LMWH sa môže vyvinúť imuno-alergická trombocytopénia, ktorá sa môže vyskytnúť medzi 5 a 21 dňami liečby. Pri znížení počtu krvných doštičiek o 30-50% počiatočnej hodnoty by sa liečba enoxaparínom mala ukončiť. Enoxaparín sa má podávať opatrne v prípadoch s možným rizikom krvácania, hypokoaguláciou, u pacientov s ťažkým ochorením pečene.
V prvých dňoch liečby enoxaparínom sa môže objaviť mierna prechodná asymptomatická trombocytopénia. Možno asymptomatické a reverzibilné zvýšenie počtu krvných doštičiek, zvýšené hladiny hepatálnych transamináz.
V prípade predávkovania intravenóznym, subkutánnym, mimotelovým podávaním sú možné hemoragické komplikácie. Avšak aj pri vysokých dávkach protamín úplne neutralizuje aktivitu anti-Xa (maximálne o 60%). Pri hemodialýze sa enoxaparín podáva spočiatku v dávke 1 mg / kg počas 4 hodín. U pacientov s vysokým rizikom krvácania sa dávka zníži na 0,5-0,75 mg / kg. Pri príznakoch ukladania fibrínu a hrozbe systémovej trombózy sa môže podať ďalšia 0,5-1 mg / kg s dlhším postupom. Enoxaparín sa má používať pod prísnou klinickou a laboratórnou kontrolou (E. Young a kol., Thombosis and Haemostasis, 1993).
Charakteristika praktickej aplikácie enoxaparínu
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou by sa nemali meniť navzájom, vzhľadom na rozdiely vo výrobnom procese, molekulovú hmotnosť, špecifickú anti-Xa aktivitu, jednotky a dávky.
Zriedkavé prípady hematómu miechy s použitím enoxaparínu v prítomnosti spinálnej / epidurálnej anestézie s vývojom perzistentnej alebo ireverzibilnej paralýzy sú opísané. Riziko tejto komplikácie je vyššie pri použití epidurálnych katétrov po operácii.
Enoxaparín sa nemôže podať intramuskulárne.
Riziko heparínom indukovanej trombocytopénie môže pretrvávať niekoľko rokov. Vymenovanie enoxaparínu v takýchto prípadoch by sa malo robiť s opatrnosťou.
Enoxaparín sa má používať s opatrnosťou v podmienkach so zvýšeným rizikom krvácania v kombinácii so salicylátmi, nesteroidnými protizápalovými liekmi, glukokortikoidmi, trombolytikami, dextranmi.
Zvyčajné trvanie liečby je 5 až 10 dní, v ortopédoch bola preukázaná účinnosť liečby enoxaparínom v dávke 0,5 mg / kg raz denne počas troch týždňov. Pri liečbe hlbokej žilovej trombózy sa pľúcna embólia enoxaparín podáva subkutánne v dávke 1,5 mg / kg telesnej hmotnosti raz denne alebo 1 mg / kg dvakrát denne. Terapia sa vykonáva až do dosiahnutia dostatočného antikoagulačného účinku.
Porovnanie enoxaparínu s normálnym heparínom u chirurgických pacientov
V multicentrickej štúdii "Genox" bolo 892 pacientov zapojených do brušných, gynekologických, urologických a hrudných operácií. Onkologické ochorenia boli pozorované u 30% pacientov. Enoxapsrín bol podávaný v dávkach 60, 40 a 20 mg jedenkrát denne. Prvá injekcia bola podaná 2 hodiny pred operáciou. Porovnanie sa uskutočnilo s nefrakcionovaným heparínom v dávke 5000 IU, ktorá bola podaná subkutánne pred operáciou počas 2 hodín a potom každých 8 hodín počas nasledujúcich 7 dní. Testy boli vykonané na stanovenie maximálneho pomeru účinnosti a rizika, aby sa určila frekvencia hemoragických komplikácií v každej skupine.
Vo všetkých štúdiách sa akékoľvek dávky enoxaparínu AChTV a počet krvných buniek nelíšili v rôznych skupinách, s výnimkou počtu erytrocytov v skupine, ktorá dostávala enoxaparín 60 mg subkutánne. Aktivita anti-Xa po chirurgickom zákroku bola 5.1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg / ml plazmy u pacientov liečených 60, 40 a 20 mg enoxaparínu. Na rozdiel od toho bola plazmatická aktivita u pacientov, ktorí dostávali pravidelný heparín, nižšia ako 0,2 μg / ml. Je potrebné poznamenať, že enoxaparín bol vysoko účinný v urologických operáciách. Počet hematómov rany nebol v skupinách UFG a LMWH štatisticky významne odlišný, ale vzhľadom na zvýšenie dávky enoxaparínu sa ich počet zvýšil. Na jednej z kliník sa hematómy rany vyvinuli u 33% pacientov, ktorí dostávali enoxaparín v dávkach 40-60 mg.
Bolo zistené, že optimálna dávka enoxaparínu vo všeobecnom chirurgickom zákroku je 20 alebo 40 mg a enoxaparín v dávke 20 mg je rovnako účinný ako nefrakcionovaný heparín v dávke 5000 IU trikrát denne. U pacientov, ktorí dostávali enoxaparín, bola anti-Xa amidolytická aktivita v plazme významne vyššia ako u skupiny bežného heparínu.
V skupine pacientov, ktorí dostávali 60 mg enoxaparínu, boli hlásené prípady systémových hemoragických komplikácií, ktoré si vyžadovali zrušenie ďalšej liečby enoxaparínom (Samama M., Combe S., 1988).
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou - rozsah použitia a kontrola liekov
Nízkomolekulárne (frakčné) heparíny sa často používajú pri rôznych trombotických ochoreniach. Zlepšujú zrážanlivosť krvi a znižujú riziko vzniku krvných zrazenín, čím sa znižuje priepustnosť stien krvných ciev.
Než začnete používať produkty tejto skupiny, mali by ste zistiť, aké sú tieto lieky, aký účinok majú na telo a pod akým indikáciami by mali byť použité.
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) sú triedy derivátov heparínu, ktoré majú molekulovú hmotnosť 2000 až 10 000 daltonov. Tieto lieky sa používajú na zmenu zrážania krvi. Používa sa na liečbu rôznych patologických stavov trombózy, kŕčových žíl a na liečbu venózneho tromboembolizmu.
Okolo polovice sedemdesiatych rokov bolo zistené, že zmenou fyzikálnych a chemických vlastností heparínu sa získajú pomerne užitočné farmakologické charakteristiky.
Keďže 1/3 molekuly heparínu spôsobuje svoju aktivitu antikoagulačným priebehom. Od polovice 80. rokov 20. storočia začali vyrábať lieky, ktoré obsahujú heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Farmakologické vlastnosti
LMWH sa produkuje z normálneho heparínu chemickou a enzymatickou depolymerizáciou. Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou majú heterogénne vlastnosti podľa ich molekulovej hmotnosti a majú antikoagulačnú aktivitu.
Priemerná molekulová hmotnosť heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je od 4 000 do 5 000 daltonov, niekedy sa môže pohybovať medzi 1 000 a 10 000 daltonmi.
Všetky heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou majú niekoľko farmakologických vlastností:
- tieto látky nemajú výrazný účinok na inaktiváciu trombínu kvôli malým parametrom molekuly, ale napriek tomu si zachovávajú schopnosť inaktivovať faktor Xa;
- LMWH v malom rozsahu sa kombinujú s plazmatickými proteínmi, čo spôsobuje ich silný účinok antikoagulačného typu;
- tieto zložky sú mierne spojené s makrofágmi a endotelovými bunkami, čo v dôsledku toho spôsobuje dlhý polčas a predĺžený účinok;
- lieky takmer neinteragujú s krvnými doštičkami a PF4, tieto vlastnosti spôsobujú zníženú incidenciu trombocytopénie.
Oblasti použitia
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sa široko používajú v medicíne pri cievnej chirurgii a flebológii. Prípravky založené na týchto zložkách sa používajú na liečbu rôznych trombotických ochorení žíl a krvných ciev, tromboembólie, kŕčových žíl, ako aj pri ochoreniach srdca, najmä infarktu myokardu.
Na základe tejto látky sa vytvorilo veľké množstvo liekov, ktoré pomáhajú v boji proti týmto chorobám.
Lieky s heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou sa používajú za nasledujúcich podmienok:
- počas profylaktickej liečby tromboembolizmu počas ortopedických chirurgických zákrokov, ako aj všeobecných chirurgických zákrokov pred a po operácii;
- počas profylaktickej liečby tromboembolizmu u ľudí so zvýšeným rizikom prejavu, ako aj u pacientov, ktorí sú v lôžku, s liečebnými patologickými stavmi v akútnej forme - s respiračnou insuficienciou v akútnej forme s infekčnými léziami respiračného typu s akútnym zlyhaním srdca;
- počas liečby nestabilnej angíny, ako aj infarktu myokardu bez prítomnosti patologickej Q vlny na EKG;
- počas liečby trombózy hlboko usadených žíl v akútnej forme;
- počas liečby pľúcnej embólie;
- počas liečby závažnej trombózy;
- na profylaktickú liečbu koagulácie a trombózy v systéme s mimotelovým obehom počas hemodialýzy a hemofiltrácie.
Top 15 najobľúbenejších drog skupiny
Lieky obsahujúce heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou:
Mechanizmus účinku
Všetky lieky s frakčnými heparínmi majú vysoko účinné antitrombotické a slabé protizrážavé vlastnosti. Mať priamy vplyv. Zabráňte hyperkoagulačným procesom.
Lieky založené na NMG majú nasledujúce vlastnosti:
- Majú dlhotrvajúci antitrombotický účinok, preto sa používajú na rôzne tromboembolické patológie.
- Inhibícia tvorby trombínu je mierne spôsobená.
- V malej miere môžu ovplyvniť primárnu homeostázu, adhéziu a agregáciu trombocytov a považujú sa za slabé antikoagulanciá. Tieto vlastnosti sú spôsobené nízkymi účinkami na antikoagulačné testy a nízkymi hemoragickými účinkami.
- Majú antikoagulačný účinok na krv v dôsledku väzby plazmatického antitrombínu a inhibície faktora Xa. Pri použití liekov na báze LMWH v malých dávkach nemajú prakticky žiadny vplyv na obdobie krvácania, trvanie koagulácie krvi a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT).
Pri akých indikáciách je kontraindikácia príjmu
Lieky s heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou sú kontraindikované na použitie s nasledujúcimi indikáciami:
- počas výskytu zvýšenej alergickej reakcie na aktívny prvok;
- v poruchách systému zrážania krvi, ako aj hypokoagulácia, hemoragická diatéza (hemofília, trombocytopénia, purpura, prítomnosť zvýšenej kapilárnej permeability);
- počas hemoragickej mŕtvice, encefalomylácie, traumatických poranení spojených s centrálnym nervovým systémom, akútneho intrakraniálneho krvácania, chirurgických zákrokov na centrálnom nervovom systéme, aneuryzmy hlavy hlavy;
- s rôznymi chirurgickými zásahmi oftalmologického typu;
- retinopatia počas diabetes mellitus;
- v prítomnosti žalúdočných a dvanástnikových vredov v akútnej forme;
- ak sa objaví krvácanie zo žalúdka a čreva;
- počas pľúcneho krvácania, aktívnej tuberkulózy;
- počas ochorenia obličiek v ťažkej forme;
- ťažké poškodenie funkcie obličiek;
- počas arteriálnej hypertenzie nekontrolovaného typu v ťažkej forme;
- s bakteriálnou endokarditídou;
- akýkoľvek heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou sa v prvom trimestri nepoužíva počas tehotenstva.
S mimoriadnou opatrnosťou sa prostriedky tejto skupiny používajú v nasledujúcich prípadoch:
- so zvýšeným rizikom krvácania;
- s žalúdočným vredom;
- ak existujú poruchy obehu v mozgu s ischemickým typom;
- ak dôjde k nedávnemu traumatickému poraneniu alebo operácii mozgu;
- počas hypertenzie s nekontrolovaným prietokom;
- počas prítomnosti cerebrálnej vaskulárnej trombózy;
- pri poruchách fungovania pečene, obličiek, pankreasu;
- s intramuskulárnymi injekciami, epidurálna, spinálna punkcia;
- počas cukrovky;
- ženy nad 60 rokov;
- do 36 hodín po pôrode;
- počas neuralgických a oftalmických operácií.
Vlastnosti využívania finančných prostriedkov
Všetky lieky s heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou nemožno zameniť, mali by sa používať iba v súlade s odporúčaniami v návode na použitie.
Počas liečby nie je možné nahradiť jeden liek s LMWH iným liekom. Všetky fondy tohto typu sa podávajú subkutánne alebo intravenózne.
Použitie týchto prostriedkov intramuskulárnou metódou je zakázané. Dávka liekov sa stanovuje individuálne v závislosti od ochorenia a údajov z prieskumu. Liečba a režim sa majú predpisovať len lekárom.
Podmienky používania skupiny liekov:
- liečivo sa podáva subkutánne;
- počas zavádzania je potrebné zdvihnúť záhyb medzi pupkom a dolným bruchom;
- ihla je zasunutá vertikálne;
- po zavedení záhybu by mal držať nejaký čas;
- liek sa môže podávať v hornom ramene alebo v hornej časti stehna;
- po injikovaní lieku miesto nemusí byť trené.
Ak je to potrebné, vykoná sa analýza funkčného typu anti-Xa. V týchto prípadoch sa krv odoberie na vyšetrenie 3-4 hodiny po injekcii, keď obsah anti-Xa v krvi dosiahne najvyššiu úroveň.
Normálny obsah anti-Xa v krvnej plazme by mal byť v rozmedzí 0,2 - 0,4 IU anti-Xa / ml. Maximálny prípustný obsah je 1 - 1,5 IU anti-Xa / ml.
Je tiež potrebné pripomenúť, že všetky lieky v tejto skupine sa líšia svojou výrobnou metódou, molekulovou hmotnosťou, aktivitou.
Ako podať injekciu NMG Clexane:
Phlebologist Review
Názor profesionála o LMWH.
Všetky lieky na báze heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sa používajú hlavne na prevenciu tromboembolických ochorení a ich komplikácií.
Tieto fondy majú antitrombotický účinok, ktorý vedie k zriedeniu krvi a prevencii krvných zrazenín v cievach. Preto sa tieto lieky neodporúča používať v prítomnosti vysokej pravdepodobnosti krvácania.
Použite ich iba v súlade s pokynmi v závislosti od choroby. Vykonajte injekcie liekov tohto typu subkutánne alebo intravenózne, ale nie intramuskulárne.
Nízkomolekulárne lieky pomáhajú eliminovať rôzne závažné tromboembolické patológie. Ich použitie zabraňuje vzniku krvných zrazenín, kŕčových žíl a iných nebezpečných porúch žíl a krvných ciev. Mali by sa aplikovať prísne podľa pokynov po príslušnom vyšetrení a konzultácii s lekárom.
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou: klasifikácia a zoznam najlepších liekov
Vaskulárna trombóza je jednou z hlavných príčin smrti v dôsledku lézií kardiovaskulárneho systému. Vzhľadom na to moderné kardiológovia venujú veľkú pozornosť nielen včasnej diagnostike trombóznych formácií v ľudských cievach, ale aj ich prevencii prostredníctvom liečby špecializovanými liekmi.
Názov týchto liekov - antikoagulanciá. Stručne povedané, smer ich činnosti je taký, že v ľudskom tele pôsobia na faktory krvných zrazenín, čím výrazne znižujú riziká.
V dnešnom článku sa budeme zaoberať jedným z typov antikoagulancií, konkrétne heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou. Podstata, klasifikácia a charakteristiky použitia týchto liečiv sú podrobne opísané nižšie.
Niekoľko slov o účinku heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou - lieky, ktoré majú antitrombotické vlastnosti
Pravdepodobne úplne niekto počul o takom fenoméne, akým je zrážanie krvi. Obvykle sa vyskytuje pri zraneniach u ľudí na neutralizáciu krvácania. Avšak pri niektorých patologických stavoch alebo nedostatočnom tóne kardiovaskulárneho systému dochádza k výraznému zvýšeniu koagulácie krvi a čo je najviac hrozné, dochádza vnútri cievnych štruktúr, čím sa blokujú ich lúmeny.
Povaha tohto javu sa znižuje na skutočnosť, že krvné bunky - doštičky zodpovedné za tvorbu krvných zrazenín v procese koagulácie, začnú interagovať s určitými typmi proteínov - faktorov zrážanlivosti. Výsledkom je, že interakcia dvoch zlúčenín v krvnej plazme vyvoláva tvorbu fibrínu, ktorý obklopuje bunku doštičiek. Táto symbióza je príčinou zablokovania krvných ciev, čo vedie k ich zlej permeabilite a zodpovedajúcim komplikáciám. S cieľom neutralizovať takúto súvislosť okolností sa používajú antikoagulanciá, ktoré blokujú skôr preskúmané reakcie prostredníctvom núteného zriedenia krvi.
Nízkomolekulárne (frakčné) heparíny sú jedným z typov antikoagulancií.
Tieto lieky patria do prvej skupiny antikoagulačných látok a často sa používajú v modernej kardiológii na prevenciu alebo na priamu liečbu patologických stavov trombózy. Získané heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sú hlavne spôsobené komplexnými chemickými reakciami založenými na zmene pôvodnej štruktúry prírodných heparínov (napríklad ošípané prítomné v črevnom epiteli). Výsledkom chemickej modernizácie je 30-35% pokles antikoagulačných molekúl, čo im dáva hmotnosť v rozmedzí od 4 000-6 000 daltonov.
Z hľadiska farmakologického pôsobenia heparínov nám tieto manipulácie umožňujú dať im dve hlavné vlastnosti:
- antikoagulant (inhibuje alebo úplne zmrazí tvorbu fibrínu v ľudskom kardiovaskulárnom systéme);
- antitrombotický (minimalizuje riziko vzniku krvných zrazenín v cievach).
Treba poznamenať, že na dosiahnutie skutočného účinku heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je možné iba pri ich subkutánnom alebo intravenóznom podaní. Tablety a iné formy tejto triedy liekov sa nepoužívajú z dôvodu nulovej účinnosti.
Indikácie používania liekov
Najčastejšie sú lieky predpísané na akútnu hlbokú žilovú trombózu.
Vyššie uvedené farmakologické vlastnosti heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou určujú ich hlavné zameranie - liečbu alebo prevenciu patologických stavov trombózy.
Ak zvážime indikácie na používanie antikoagulancií širšie, mali by sme zdôrazniť:
- profylaktického tromboembolizmu po príslušných operáciách
- profylaktické liečenie trombózy u ľudí s predispozíciou k takýmto ochoreniam
- profylaktickej liečby pacientov podstupujúcich operáciu na kardiovaskulárnom systéme akejkoľvek formy
- liečbu nestabilnej angíny a infarktu myokardu niektorých typov
- liečba akútnej hlbokej žilovej trombózy
- liečba pľúcnej embólie
- liečba ťažkej trombózy
- hemodialýza a hemofiltrácia
Na základe heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou bolo vytvorené značné množstvo liekov. V každom prípade sú všetky navrhnuté tak, aby sa zbavili patológií trombózy alebo rizikami ich vývoja.
Nezabudnite, že vymenovanie antikoagulancií - výsadou lekára, takže samošetrenie v tomto ohľade je lepšie nerobiť. Prinajmenšom s prihliadnutím na kontraindikácie používania heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou a na množstvo vedľajších účinkov týchto látok.
Klasifikácia antikoagulancií
Klasifikácia liekov je založená na metódach získania zlúčenín obsahujúcich soľ.
Na konečné pochopenie povahy heparínov, ktoré sú dnes zvažované, by nebolo zbytočné venovať pozornosť všeobecnej klasifikácii antikoagulancií.
V modernej kardiológii sú tieto lieky rozdelené do dvoch veľkých skupín:
- Priame pôsobenie, ktoré pôsobí priamo na hlavné faktory krvných zrazenín (hlavne trombín). Táto skupina liekov zahŕňa heparíny, ich deriváty a podobné glykozaminoglykány (napríklad heparan a dermatan), ktoré sú nepriamymi inhibítormi trombínu. To znamená, že označené látky môžu mať antitrombotický účinok len vtedy, ak sú v krvi určité látky (osobitne dôležitý je antitrombín III). Priame antikoagulanciá zahŕňajú aj priame inhibítory trombínu, ktoré v každom prípade pôsobia na faktory zrážanlivosti krvi. K nim patrí hirudin, jeho analógy a množstvo oligopeptidov.
- Nepriame účinky trombózy na nepriame faktory a nie vždy schopné úplne odstrániť riziká trombózy. Hlavnými predstaviteľmi tejto skupiny liekov sú monokumaríny, indandóny a dikumaríny.
V súhrne s ohľadom na klasifikáciu antikoagulancií je možné vytvoriť niekoľko dôležitých ustanovení o heparínoch s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sa dnes zvažujú. Najdôležitejšie z nich sú:
- Závislosť heparínov od prítomnosti určitých látok v krvi, tzv. Subfaktorov tvorby trombu, v neprítomnosti ktorých je použitie heparínových prípravkov neúčinné.
- Ich silnejší účinok v porovnaní so zástupcami nepriamych antikoagulancií.
- Potreba povinnej konzultácie s kardiológom pred užívaním heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Možno by sa toto zváženie farmakologických vlastností a všeobecnej povahy antikoagulancií dokončilo a pokračovalo sa v profilovej štúdii heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Prehľad najlepších nástrojov
Hemapaksan sa týka priamo pôsobiacich antikoagulačných liekov.
Ako bolo uvedené vyššie, heparínové antikoagulancie s nízkou molekulovou hmotnosťou sú veľmi, vo veľkej miere vo výrobe. Nakoľko smer pôsobenia všetkých z nich je úplne identický, je mimoriadne dôležité vybrať si najúčinnejší liek na liečbu.
Po sérii konzultácií s profesionálnymi kardiológmi sa náš zdroj rozhodol pre 10 najlepších heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Patria medzi ne nasledujúce lieky:
- Nadroparín vápnik.
- Gemapaksan.
- Fragmin.
- Fraxiparin.
- Klivarin.
- Eniksum.
- Dalteparínom.
- Flenoks.
- Novoparin.
- Clexane.
Vo vzťahu ku každému zo zvažovaných prostriedkov ich kardiológovia odlišujú:
- pomerne dlhý antitrombotický účinok
- významnou inhibíciou tvorby trombínu
- možnosť vstupu na preventívne účely
- antikoagulačné účinky
- prijateľné náklady
Nezabudnite, že predtým, než začnete užívať akýkoľvek liek, je mimoriadne dôležité konzultovať s lekárom a podrobne preskúmať návod, ktorý je k nemu pripojený. V opačnom prípade sú riziká organizovania terapie, ktorá je neúčinná alebo dokonca nebezpečná pre zdravie, pomerne vysoká.
Kontraindikácie a možné vedľajšie účinky
Pri porušovaní krvných zrazenín sú lieky kontraindikované!
Pri organizovaní liečby antikoagulanciami akejkoľvek formy je mimoriadne dôležité vylúčiť prítomnosť kontraindikácií pre ich použitie u konkrétneho pacienta. Mimochodom, existuje veľa zákazov na užívanie týchto liekov.
V prípade heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je potrebné zdôrazniť:
- alergické prejavy;
- poruchy zrážanlivosti krvi
- hemoragická mŕtvica
- encefalomalacie
- vážne poranenia CNS
- predchádzajúca očná chirurgia
- retinopatie pri cukrovke
- akútne gastrointestinálne vredy
- tendencie alebo vysokého rizika krvácania v gastrointestinálnom trakte a pľúcach (napríklad so žalúdočnými poruchami alebo aktívnou tuberkulózou)
- závažné ochorenie obličiek
- arteriálna hypertenzia
- bakteriálna endokarditída
- tehotenstvo v prvom trimestri
Na špeciálne účely as vysokou opatrnosťou sa heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou používajú na:
- vysoké riziko krvácania, otvorené aj vnútorné
- ulceratívne lézie gastrointestinálneho traktu neakútnej formy
- poruchy obehu v mozgu
- ischémia akejkoľvek formy
- nedávne operácie v ľubovoľnej časti tela
- menšie problémy s pečeňou, obličkami, pankreasom a centrálnym nervovým systémom
- cukrovka
- veku pacienta od 60 rokov
Viac informácií o antikoagulanciách nájdete vo videu:
Ak ignorujete kontraindikácie alebo nesprávne organizovanú liečbu antikoagulanciami, mali by ste sa pripraviť na výskyt vedľajších účinkov. Rôzni ľudia majú rôzne prejavy a môžu mať charakter:
- aktivácia krvácania a ich nekontrolovaný priebeh
- alergická reakcia
- plešatosť
- kožná nekróza
- imunopatogenéza rôznych druhov
Keď sa objavia prvé "vedľajšie účinky", mali by ste okamžite odmietnuť antikoagulačnú liečbu a navštíviť lekára, aby ste si prečítali ďalší vektor účinku. V prípade aktivácie krvácania vôbec - pacient musí byť okamžite hospitalizovaný.
Výhody a nevýhody antikoagulačnej liečby
Nie sú vyrobené heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou vo forme tabliet!
Na konci dnešného článku sa zameriame na výhody a nevýhody antikoagulačnej liečby heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou.
Začnime s výhodami týchto liekov, ktoré sú vyjadrené v ich:
- vysoký výkon
- pomerne jednoduché prijímanie
- nízka frekvencia užívania (nie viac ako raz denne)
- vzácne provokačné vedľajšie účinky
- pohodlné sledovanie účinnosti organizovanej terapie
Pokiaľ ide o nedostatky, mali by zahŕňať:
- potrebu injekcie liečiva, ktorá nie je prijateľná pre každého pacienta
- prítomnosť značného počtu kontraindikácií
- neschopnosť organizovať vysokokvalitnú a bezpečnú sebahodnotenie
Možno skončíme s revíziou heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou. Dúfame, že predložený materiál bol pre vás užitočný a odpovedal na vaše otázky. Prajem Vám zdravie a úspešnú liečbu všetkých chorôb tela!
Všimol si si chybu? Vyberte ho a stlačte klávesy Ctrl + Enter, aby ste nám to povedali.
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou
Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sú liečivá s mukopolysacharidmi s krátkym reťazcom s molekulovou hmotnosťou 4000 až 7000 daltonov. Na rozdiel od nefrakcionovaných heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou majú antitrombotický účinok, inhibujúc hlavne faktor Xa, nie Pa.
Aitrombotická aktivita heparínu a stupeň účinku liečiva na zrážanie krvi závisí od toho, ktoré polysacharidy sú zahrnuté v jeho zložení. Do určitej miery možno selektivitu účinku heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou posúdiť pomerom ich vplyvu na faktory Xa a Pa.
Heparíny s veľmi krátkymi iolysacharidovými reťazcami a veľmi nízkou molekulovou hmotnosťou nemajú apitrombotický účinok. Heparíny s polysacharidovými reťazcami s dĺžkou viac ako 18 jednotiek cukrom a molekulovou hmotnosťou viac ako 5 400 daltonov inhibujú trombín (faktor Pa), čo zvyšuje riziko krvácania. Pri dĺžke polysacharidových reťazcov od 8 do 18 cukrových jednotiek prípravky hlavne potláčajú faktor Xa, t.j. vykazujú aitrombotickú aktivitu s minimálnym rizikom krvácania.
Výhodou heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je ich schopnosť inhibovať zrážanie krvi na vyššej úrovni (na úrovni faktora Xa, nie Pa) a znížiť tvorbu trombínu.
Biologická dostupnosť pismolekulárnych heparínov dosahuje takmer 100%; ich polčas eliminácie je však 2-4 krát dlhší ako polčas eliminácie nefrakcionovaného heparínu. L. Wallentin (1996), C.J. Dunn a E.M. Sorkin (1996) sa domnievajú, že nízkomolekulové
Kožné heparády poskytujú predvídateľnejší, dlhodobý a selektívny účinok, vďaka ktorému sa môžu podávať 1-2 krát denne, ako aj priamo v pred a po operácii.
Kvôli vyššie uvedeným vlastnostiam je ľahšie vykonať adekvátnu liečbu u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom. Namiesto kontinuálneho intravenózneho podávania nefrakcionovaného heparínu, ktorý si vyžaduje povinný výber rýchlosti infúzie v závislosti od APTT, postačujú 1-2 podkožné injekcie heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou za deň.
Zásadný význam má skutočnosť, že liečba heparínmi s nízkou molekulovou hmotnosťou môže byť dlhodobá a vykonávaná nielen v lôžkových, ale aj ambulantných zariadeniach. Toto je obzvlášť dôležité pri nestabilnej angíne, pretože štúdia RISC (1990) presvedčivo preukázala, že pravdepodobnosť recidivujúcej alebo rekurentnej ischémie zostáva vysoká počas 6-12 týždňov po destabilizácii ochorenia.
Pri akútnej trombóze môžu byť heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou menej účinné pri inhibícii šírenia krvnej zrazeniny v porovnaní s nefrakcionovanými, v dôsledku prevažujúceho účinku na faktor Xa namiesto Pa.
Je možné porovnať niektoré vlastnosti nefrakcionovaných heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou na základe údajov uvedených v tabuľke. 4.3.
Indikácie na určenie rôznych heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou nemajú zásadné rozdiely a sú podobné ako u nefrakcionovaného heparínu.
Pri vymenovaní heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou u starších pacientov sa znižujú jednorazové a denné dávky liekov.
Nízkomolekulárne heparíny s opatrnosťou sú predpísané pre ťažkú poruchu funkcie pečene a obličiek, závažnú hypertenziu, retinopatiu, krvácanie do sklovca, po chirurgických zákrokoch, najmä na mozgu alebo mieche.
Vedľajšie účinky: krvácanie, mierna asymptomatická trombocytopénia, lokálne alebo systémové alergické reakcie sú možné v prvých dňoch liečby. Môže nastať reverzibilné zvýšenie aktivity pečeňových enzýmov. V oblasti injekcie sa niekedy objaví sčervenanie, bolesť
alebo tesné uzly, ktoré sa samy rozpúšťajú bez prerušenia liečby. V zriedkavých prípadoch sa v mieste vpichu objavuje nekróza.
Určenie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je kontraindikované poklesom koagulácie krvi rôznych pôvodov; erozívne a ulceratívne lézie gastrointestinálneho traktu v akútnej fáze, najmä so sklonom k krvácaniu; septická endokarditída; spinálna alebo epidurálna punkcia, trauma centrálneho nervového systému, zrakové orgány, sluchové a chirurgické zákroky na týchto orgánoch; sympatická blokáda; precitlivenosť na heparín.
Dalteparin (fragmin) pri akútnej hlbokej žilovej trombóze alebo pľúcnej embólii sa podáva intravenózne alebo subkutánne 100 IU / kg každých 12 hodín. Priemerné trvanie liečby je 5 až 7 dní.
Technika používania fragmentov v nestabilnej angíne pektoris a infarktu myokardu bez Q je opísaná v kapitole 5.
Na prevenciu tromboembolických komplikácií počas chirurgických zákrokov - subkutánne 2500 ME 1-2 hodiny pred operáciou, potom v rovnakej dávke denne ráno po dobu 5-7 dní.
V prítomnosti viacerých rizikových faktorov pre tromboembolizmus alebo počas ortopedických operácií - 2500 ME subkutánne počas 1-2 hodín pred chirurgickým zákrokom, potom v rovnakej dávke 12 hodín po chirurgickom zákroku, potom - 5000 ME subkutánne ráno každý deň po dobu 5-7 dní.
Na prevenciu koagulácie krvi s predĺženou (viac ako 4 hod.) Hemodialýzou (hemofiltrácia) - intravenózne, 30-40 IU / kg intravenózne, potom rýchlosťou 10-15 IU / (kg X h). Pri akútnom zlyhaní obličiek u pacientov s vysokým rizikom krvácania - intravenózne v dávke 5-10 IU / kg a potom rýchlosťou 4 až 5 MEDkg X h).
Pri predávkovaní, ak je to potrebné, použite pro-tamínový sulfát (na základe toho, že 1 mg protamínu neutralizuje 100 IU fragminy).
Nadroparín (Fraksiparin) sa vstrekuje do podkožného tkaniva brucha, injekcia sa uskutočňuje kolmo na povrch kožného záhybu.
Technika používania fraxiparínu pri nestabilnej angíne a infarkte myokardu bez Q je opísaná v kapitole 5.
Na prevenciu tromboembolizmu vo všeobecnom chirurgickom zákroku - 0,3 ml počas 2-4 hodín pred chirurgickým zákrokom, potom 0,3 ml raz denne počas 7 dní.
V ortopédii sa profylaktická dávka vyberá s prihliadnutím na telesnú hmotnosť. Pacienti s hmotnosťou menej ako 50 kg v predoperačnom období a 3 dni po chirurgickom zákroku sa podávajú denne pri 0,2 ml a od 4. dňa na 0,3 ml denne. Pacienti s hmotnosťou 51-70 kg v predoperačnom období a 3 dni po operácii - 0,3 ml a od 4. dňa - 0,4 ml denne. S telesnou hmotnosťou 71-95 kg, 0,4 ml a od 4. dňa 0,6 ml denne.
Na liečbu trombózy sa liek podáva každých 12 hodín počas 10 dní. Dávka sa stanoví v závislosti od telesnej hmotnosti pacienta.
prevodovkám. Pri telesnej hmotnosti 45 kg je 0,4 ml; do 55 kg - 0,5 ml; do 70 kg - 0,6 ml; do 80 kg - 0,7 ml; do 90 kg - 0,8 ml; 100 kg až 0,9 ml.
V prípade predávkovania sa v prípade potreby použije protamín sulfát (na základe toho, že 0,6 ml protamínu sa neutralizuje 0,1 ml fraxiparínu).
Enoxaparín (Clexane) sa podáva subkutánne na prednej alebo zadnej strane bočnej plochy brušnej steny na úrovni bedrovej oblasti. Injekcia sa vykonáva kolmo na kožný záhyb, miesto vpichu sa nesmie treniť. Pri hemodialýze sa liek injikuje do arteriálnej línie.
V rozsiahlych štúdiách s liekom Clexan s ochorením koronárnych artérií sa ukázalo, že Clexan je vysoko účinný a bezpečný ako pri liečbe akútneho koronárneho syndrómu, tak pri prevencii trombózy koronárneho stentu. Technika použitia kxxánu na nestabilnú angínu a infarkt myokardu bez Q je uvedená v kapitole 5,
Na prevenciu venóznej trombózy u pacientov so stredne ťažkým rizikom tromboembólie sa dávkuje 20 mg (0,2 ml) 1 denne; s vysokým rizikom - 40 mg (0,4 ml) 1 denne.
Pre chirurgické zákroky u pacientov so stredným rizikom tromboembólie - 20 mg 2 hodiny pred operáciou a potom 20 mg raz denne počas 7 dní; s vysokým rizikom (ortopédia) - 40 mg 12 hodín pred operáciou a potom 40 mg raz denne počas 7-10 dní.
Na liečbu hlbokej žilovej trombózy 1 mg / kg každých 12 hodín po dobu 10 dní pri súčasnom podávaní nepriamych antikoagulancií.
Aby sa zabránilo koagulácii v mimotelovom obehovom systéme počas hemodialýzy - 1 mg / kg (s 4-hodinovou procedúrou) na arteriálnu líniu na začiatku hemodialýzy. U pacientov s vysokým rizikom krvácania sa dávka zníži na 0,5 mg / kg.
Liek by sa nemal podávať intramuskulárne.
V prípade predávkovania sa môže použiť protamín sulfát (na základe toho, že 1 mg protamínu neutralizuje 1 mg Clexane).
Sulodexid (vesel du f) je glykozaminoglykán pozostávajúci z heparín-jódu (asi 80%) a dermatovej frakcie. V dôsledku frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou (heparínom), sulodexid inhibuje faktor Xa a v menšej miere Pa, t.j.
je prevažne antitrombotický, namiesto antikoagulačného účinku; v dôsledku dermatanovej frakcie - má normalizujúci účinok na vaskulárnu permeabilitu.
Hlavný účinok duo f du f - normalizácia stavu cievnej steny. Dôvodom je vysoký tropizmus liečiva na endotel (koncentrácia hmotnosti v duette f v endoteli je 20 až 30-krát vyššia ako v iných tkanivách) a fyziologická úloha endoteliálnych glykozaminoglykánov.
Priraďte duel f počas prvých 10-20 dní na 600 LU (jednotky aktivity pri uvoľňovaní lipoproteínovej lipázy, Lip-Semichesk jednotiek) raz denne intramuskulárne a potom 250 LU 2-krát denne v kapsulách s opakovanými cyklami 30-40 dní alebo nepretržite po dobu 6-12 mesiacov.
Prítomnosť perorálnej formy lieku má osobitný význam v prípadoch, keď je dôležité poskytnúť dlhodobú antitrombotickú liečbu. Výsledky získané pri určení duo f na sekundárnu prevenciu infarktu myokardu sú veľmi povzbudivé (kapitola 6).