Image

Priame inhibítory trombínu

Priame inhibítory trombínu pri liečbe akútnych koronárnych syndrómov

OY Kudryashov
Katedra kardiológie a všeobecnej terapie, UC, Prezidentské centrum Ruskej federácie

Hlavnou úlohou v patogenéze akútneho infarktu myokardu, nestabilnej angíny a reoklúzie po perkutánnej transluminálnej koronárnej angioplastike (PTCA) je koronárna trombóza.

Priame antikoagulanciá (heparíny a heparinoidy), ktoré sa v súčasnosti používajú pri liečbe akútnych koronárnych syndrómov, majú množstvo významných obmedzení. Po prvé, heparín, jeho deriváty a analógy neutralizujú trombín a iné faktory krvného koagulačného systému iba v prítomnosti kofaktora, antitrombínu II I, ktorého hladina je znížená u pacientov s dedičným nedostatkom a pri mnohých iných ochoreniach a podmienkach (najmä počas vysokými dávkami normálneho heparínu). Po druhé, heparín môže byť inaktivovaný trombocytovým faktorom 4, heparinázou, fibrínovými monomérmi, vitronektínom, vibronektínom a inými plazmatickými proteínmi. Po tretie, heparín je heterogénna zmes molekúl s rôznymi biologickými účinkami, čo vedie k variabilite jeho antikoagulačných parametrov a zníženej účinnosti. Po štvrté, heparín nemá schopnosť inaktivovať trombín spojený s fibrínovou zrazeninou, čo je zjavne spôsobené konformačnými zmenami, ktoré sa vyskytujú v molekule trombínu počas jeho viazania na fibrín, zatiaľ čo väzbové centrum trombínu na komplex heparínu a antitrombínu III sa stáva nedostupným pre kontakt. V procese trombolytickej liečby sa uvoľňuje trombín, ktorý je spojený s fibrínovou zrazeninou a zvyšuje sa tvorba trombínu, čo je jednou z príčin reumbózy. Liečba vysokými dávkami heparínu je spojená so zvýšeným rizikom krvácania, ktorých príčinou je negatívny vplyv heparínu na funkciu krvných doštičiek a zvýšenie vaskulárnej permeability v dôsledku liečby heparínom.

V posledných rokoch bola vytvorená nová trieda priamych antikoagulancií, trieda priamych (nezávislých od antitrombínu III, selektívnych, špecifických) inhibítorov trombínu, prototyp, ktorý bol natívnym hirudínom. S liečivými účelmi pijavice (Hirudo medicinalis) boli použité v starovekom Grécku, avšak antikoagulačný účinok pijavých slín bol prvýkrát opísaný v J. Haycraft v roku 1884. V roku 1955 sa F.Markwardtovi podarilo izolovať vo svojej čistej forme látku nazývanú "hirudín" a v 80. rokoch po určení jej chemickej štruktúry bolo možné komerčne vyrobiť tento prípravok v kvasinkovej kultúre metódou rekombinantnej DNA. Rekombinantný desulfatohirudín (r-hirudin CGP 39 393) je identický s prirodzeným a líši sa len v neprítomnosti sulfoskupiny tyrozínu v polohe 63.

Ďalší výskum, založený na štúdii štruktúry hirudínu, viedol k vzniku rodiny hirudino-podobných peptidov (hirugenov a hirulinov). Argatroban, D-fenylalanín-L-prolín-L-arginín chlórmetylketón (PPACK) a deriváty boroarginínu sa získali synteticky.

Na rozdiel od heparínu, antitrombotický účinok priamych inhibítorov trombínu nezávisí od prítomnosti antitrombínu III v krvnej plazme; trombocytárny faktor 4 a heparinázu pečene nemenia svoju aktivitu; neviažu sa na plazmatické proteíny, zabraňujú aktivácii krvných doštičiek indukovanej trombínom, účinne inaktivujú trombín spojený s fibrínovým trombom, t.j. majú selektívnejší účinok na trombózu.

Takže priame inhibítory trombínu v porovnaní s heparínom a jeho analógmi majú množstvo dôležitých výhod, ktoré spôsobujú, že použitie týchto pomerne drahých liekov je veľmi sľubné (3-dňový priebeh intravenóznej liečby hirudínom stojí viac ako 1000 dolárov) na liečenie ochorení alebo stavov, keď ktorých liečba heparínom nie je dostatočne účinná, napríklad v akútnom období infarktu myokardu, nestabilnej angíne alebo po PTCA.

Triedou priamych inhibítorov trombínu sú nasledujúce lieky: hirudin, hirulog, oligopeptidy (PPACK, argatroban, trombostop, inogatran, ephegatran), hirugén.

Cieľom tohto prehľadu je poskytnúť údaje o uskutočniteľnosti použitia týchto liečiv pri liečbe akútnych koronárnych syndrómov.

Hirudin je polypeptid obsahujúci 65 aminokyselinových zvyškov s molekulovou hmotnosťou asi 7000 d. Rýchlo sa spojí s trombínom v pomere 1: 1 v dvoch centrách: karboxylový (COOH-) koniec hirudínu blokuje stred substrátu molekuly trombínu (stred väzby fibrinogénu a krvných doštičiek na trombín) a NH 2 -doména sa viaže na aktívne katalytické miesto. Okrem toho sa medzi molekulami hirudin-trombínového komplexu vytvorí mnoho ďalších kontaktov, čo vedie k hustému stechiometrickému komplexu. Spojenie hirudínu s trombínom je nekovalentné, ale disociačná konštanta tohto komplexu je extrémne nízka. Komplex cirkuluje v krvnom obehu počas 4 až 6 hodín a využíva sa retikuloendoteliálny systém. Hirudin je najsilnejší a špecifický inhibítor trombínu, neinhibuje aktivitu iných serínových proteáz koagulačných a fibrinolytických systémov krvi (faktory Xa, IX, kallikreín, aktivovaný proteín C, plazmín, aktivátor tkanivového plazminogénu).

Optimálny spôsob podania hirudínu je intravenózny, intramuskulárny a subkutánny; absorpcia lieku perorálnym podaním je malá. Eliminačný polčas (t 1/2 ) hirudínu po jednom boluse intravenózneho podania od 40 minút do 3 hodín a po subkutánnom podaní 2 hodiny sa 95% podaného lieku vylučuje močom v aktívnej forme. Na kontrolu hirudinoterapie sa použije aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT): keď sa r-hirudin podáva subkutánne v dávke 0,1 až 0,75 mg / kg, rozšírenie APTT je 1. 5 až 2-krát zaznamenané po 30 minútach, stupeň predĺženia závisí od dávky liečiva, maximálna hodnota sa zaznamenáva medzi 4. a 6. hodinou a po 24 hodinách - APTT sa vráti na počiatočnú úroveň, intravenózna infúzia hirudínu je sprevádzaná predĺženou dávkou závislou predĺženou dávkou APTT dosahujúca úroveň hladiny po 30 minútach od začiatku liečby. Prítomnosť APTT na úrovni platiny (žiadne ďalšie zvýšenie APTT ako odpoveď na zvýšenie dávky hirudínu) počas infúzie vysokých dávok sa zdá byť spôsobené inhibíciou interakcie trombínu s trombomodulínom, čo vedie k zníženiu aktivácie proteínu C. v plazme, ale citlivosť týchto parametrov a rozsah zmien je menšia ako citlivosť APTT, čo vylučuje ich použitie na monitorovanie. Koagulačné parametre sa vrátili na počiatočnú úroveň po 8-18 hodinách po ukončení infúzie. Spomalenie odstránenia lieku sa pozorovalo u pacientov s renálnou insuficienciou, a preto sa odporúča znížiť dávku v prítomnosti renálnej dysfunkcie.

V pilotnej štúdii TIMI 5 bolo u 246 pacientov s akútnym infarktom myokardu liečených tkanivovým aktivátorom plazminogénu porovnávaná účinnosť intravenózneho hirudínu a heparínu. U 61,8% pacientov, ktorí dostávali hirudín, v porovnaní s 49,4% (p = 0,07) na heparíne, po koronárnej angiografii (CAG) po 90 minútach a v intervale medzi 18. a 36. hodinou Perfúzia úrovne 3 v TIMI v koronárnej artérii spojenej s infarktom (adekvátny antegrádny prietok krvi). Pri CAG vykonanej medzi 18. a 36. hodinou mala 97,8% pacientov, ktorí dostávali hirudín a 89,2% pacientov liečených heparínom, koronárnu artériu spojenú s infarktom (2 a 3 úrovne perfúzie v TIMI) p = 0,01. Reoklúzia s opakovaným CAG bola pozorovaná u 6,7% pacientov v skupine s heparínom a u 1,6% pacientov v skupine s hirudínom (p = 0,07). U pacientov, u ktorých 90 minút po trombolýze zostala koronárna artéria spojená s infarktom zatvorená, bola pozorovaná oneskorená reperfúzia (medzi 18. a 36. hodinou od začiatku liečby) u 89% pacientov, ktorí dostávali hirudín a u 40% pacientov dostávajúci heparín (p = 0,05). V nemocničnom štádiu sa úmrtnosť a reinfarkcia vyskytovali častejšie v heparínovej skupine v porovnaní s pacientmi užívajúcimi hirudín (16,7% a 6,8%, p = 0,02). Krvácanie (spontánne a v oblasti inštrumentálnej intervencie) sa v heparínovej skupine pozorovalo nespoľahlivo (23,3% v porovnaní s hirudínom - 17,5%). Analýza výsledkov odhalila priamu väzbu medzi APTT a výskytom hemoragických komplikácií, čo umožnilo určiť prípustnú APTTV na kontrolu monitorovania hirudinoterapie maximálne 100 sekúnd, optimálne 60-85 sekúnd.

V štúdii TIMI 6 bola účinnosť intravenózneho hirudínu a heparínu porovnaná u 193 pacientov s infarktom myokardu, u ktorých sa streptokináza používala ako trombolytická liečba. Hirudin bol podávaný v dávkach 0,05, 0,1 a 0,2 mg / kg / hodinu. V nemocničnom štádiu sa u pacientov, ktorí dostávali hirudín v minimálnej dávke, najčastejšie vyskytla úmrtie, nefatálna reinfarkcia, závažné srdcové zlyhanie a kardiogénny šok - u 21,6% pacientov najmenej (u 9,7%) u tých, ktorí dostávali hirudín v dávke 0,1 mg / kg / hodinu; v heparínovej skupine - v 17,6% prípadov.

V multicentrickej, angiografickej, randomizovanej štúdii (Topol E. a Coll.) Bolo 166 pacientov s nestabilnou angínou a infarktom myokardu bez Q (bolesť angíny, charakteristické zmeny EKG v pokoji, detekcia krvnej zrazeniny v CAG), rekombinantný hirudín je významne účinnejší ako heparín podporuje rozpustenie trombu a zabraňuje tvorbe trombu v koronárnych artériách (CAG sa uskutočnil po zaradení pacientov do štúdie po 72 a 120 hodinách od začiatku infúzie antikoagulancií, tieto parametre sa analyzovali oblasti stenózy ako prierezová plocha cievy, minimálna prierezová plocha, minimálny priemer lúmenu a oblasť stenózy). Zvýšenie hladiny perfúzie v TIMI v 5. deň liečby sa pozorovalo u 25% pacientov v hirudínovej skupine au 19% pacientov v heparínovej skupine. V skupine pacientov, ktorí dostávali hirudín, nebol zaznamenaný žiadny prípad "reaktivácie" nestabilnej angíny počas 12 až 24 hodín po ukončení infúzie prípravku. Infarkt myokardu a destabilizácia angíny pectoris neboli pozorované významne častejšie u pacientov, ktorí dostávali heparínovú terapiu. 70% pacientov v skupine s hirudínovou skupinou malo stabilné ukazovatele APTT (fluktuácie do 40 sekúnd) počas celého obdobia infúzie, zatiaľ čo v skupine s heparínom sa tieto ukazovatele pozorovali len u 16% pacientov (p 0,2 ng / l

Antikoagulanciá: základné lieky

Komplikácie spôsobené trombózou krvných ciev - hlavnou príčinou smrti pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Preto je v modernej kardiológii veľmi dôležitá prevencia vzniku trombózy a embolizácie (oklúzie) krvných ciev. Koagulácia krvi v jej najjednoduchšej forme môže byť reprezentovaná ako interakcia dvoch systémov: krvné doštičky (bunky zodpovedné za tvorbu krvnej zrazeniny) a proteíny rozpustené v krvnej plazme - koagulačné faktory, pri ktorých vzniká fibrín. Výsledný trombus pozostáva z konglomerátu trombocytov zapleteného do fibrínových vlákien.

Na prevenciu tvorby krvných zrazenín sa používajú dve skupiny liekov: protidoštičkové látky a antikoagulanciá. Antitrombotické činidlá inhibujú tvorbu krvných doštičiek. Antikoagulanciá blokujú enzymatické reakcie vedúce k tvorbe fibrínu.

V našom článku sa budeme zaoberať hlavnými skupinami antikoagulancií, indikáciami a kontraindikáciami ich použitia, vedľajšími účinkami.

klasifikácia

V závislosti od miesta aplikácie sa rozlišujú antikoagulancie priamej a nepriamej akcie. Priame antikoagulanciá inhibujú syntézu trombínu, inhibujú tvorbu fibrínu z fibrinogénu v krvi. Nepriame antikoagulanciá inhibujú tvorbu krvných koagulačných faktorov v pečeni.

Priame koagulanty: heparín a jeho deriváty, priame inhibítory trombínu, ako aj selektívne inhibítory faktora Xa (jeden z faktorov zrážanlivosti krvi). Nepriame antikoagulanciá zahŕňajú antagonisty vitamínu K.

  1. Antagonisti vitamínu K:
    • Fenidón (fenilín);
    • Warfarín (warfarex);
    • Acenokumarol (synkumar).
  2. Heparín a jeho deriváty:
    • heparín;
    • Antitrombín III;
    • Dalteparin (fragmin);
    • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
    • Nadroparín (fraxiparín);
    • Parnaparín (Fluxum);
    • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
    • Bemiparín (Cybor).
  3. Priame inhibítory trombínu:
    • Bivalirudin (angiox);
    • Dabigatran etexilát (Pradax).
  4. Selektívne inhibítory faktora Xa:
    • Apixaban (Eliquis);
    • Fondaparinux (arixtra);
    • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonisti vitamínu K

Nepriame antikoagulanciá sú základom prevencie trombotických komplikácií. Ich tabletová forma sa môže užívať dlhodobo ambulantne. Ukázalo sa, že použitie nepriamych antikoagulancií znižuje výskyt tromboembolických komplikácií (srdcový záchvat, mŕtvica) pri fibrilácii predsiení a prítomnosti umelého srdcového ventilu.

Fenilín sa v súčasnosti nepoužíva z dôvodu vysokého rizika nežiaducich účinkov. Sinakar má dlhú dobu pôsobenia a akumuluje sa v tele, a preto sa používa zriedkavo kvôli ťažkostiam s kontrolou liečby. Najbežnejšou liečivou zo skupiny antagonistov vitamínu K je warfarín.

Warfarín sa odlišuje od ostatných nepriamych antikoagulancií skorým účinkom (10-12 hodín po požití) a rýchlym zastavením nežiaducich účinkov pri nižších dávkach alebo pri odvykaní lieku.

Mechanizmus účinku je spojený s antagonizmom tohto lieku a vitamínu K. Vitamín K sa podieľa na syntéze určitých faktorov zrážanlivosti krvi. Pod vplyvom warfarínu je tento proces narušený.

Warfarín je predpísaný na prevenciu tvorby a rastu venóznych krvných zrazenín. Používa sa na dlhodobú liečbu predsieňovej fibrilácie a v prítomnosti intrakardiálneho trombu. Za týchto podmienok je riziko srdcových záchvatov a mŕtvice spojených s blokovaním krvných ciev s oddelenými zrazeninami výrazne zvýšené. Použitie warfarínu pomáha predchádzať týmto závažným komplikáciám. Toto liečivo sa často používa po infarkte myokardu, aby sa zabránilo reoronárnej katastrofe.

Po protetických srdcových chlopniach je potrebné užívanie warfarínu aspoň niekoľko rokov po operácii. Je to jediný antikoagulant používaný na prevenciu tvorby krvných zrazenín na umelých srdcových chlopniach. Trvalé užívanie tohto lieku je potrebné pre niektoré trombofilie, najmä antifosfolipidový syndróm.

Warfarín je predpísaný na dilatačné a hypertrofické kardiomyopatie. Tieto ochorenia sprevádzajú expanzia dutín srdca a / alebo hypertrofia jeho steny, čo vytvára predpoklady pre tvorbu intrakardiálnych trombov.

Pri liečbe warfarínom je potrebné vyhodnotiť jeho účinnosť a bezpečnosť sledovaním INR - medzinárodného normalizovaného pomeru. Tento ukazovateľ sa odhaduje každých 4 až 8 týždňov prijatia. Na pozadí liečby by INR mala byť 2,0 - 3,0. Udržiavanie normálnej hodnoty tohto indikátora je veľmi dôležité pre prevenciu krvácania na jednej strane a pre zvýšenie zrážanlivosti krvi na strane druhej.

Niektoré potraviny a byliny zvyšujú účinky warfarínu a zvyšujú riziko krvácania. Jedná sa o brusnice, grapefruity, cesnak, koreň zázvoru, ananás, kurkuma a iné. Zbavte antikoagulačného účinku liečivej látky obsiahnutej v listoch kapusty, ružičkovej kapusty, čínskej kapusty, repy, petržlenu, špenát, šalát. Pacienti, ktorí užívajú warfarín, nemôžu odmietnuť tieto lieky, ale pravidelne ich užívajú v malom množstve, aby zabránili náhlym výkyvom lieku v krvi.

Medzi vedľajšie účinky patrí krvácanie, anémia, lokálna trombóza, hematóm. Aktivita nervového systému môže byť narušená vývojom únavy, bolesti hlavy, chuťových porúch. Niekedy sa vyskytuje nauzea a vracanie, bolesť brucha, hnačka, abnormálna funkcia pečene. V niektorých prípadoch sa postihuje koža, objavuje sa fialové farbivo prstov, parestézia, vaskulitída a chilliness končatín. Môže sa objaviť alergická reakcia vo forme pruritu, urtikárie, angioedému.

Warfarín je počas gravidity kontraindikovaný. Nesmie sa predpisovať na žiadne stavy spojené s hrozbou krvácania (trauma, chirurgia, ulcerácia vnútorných orgánov a kože). Nepoužívajte ho na aneuryzmy, perikarditídu, infekčnú endokarditídu, ťažkú ​​hypertenziu. Kontraindikáciou je nemožnosť adekvátnej laboratórnej kontroly v dôsledku nedostupnosti laboratória alebo osobných charakteristík pacienta (alkoholizmus, nedostatok organizácie, senilná psychóza atď.).

heparín

Jedným z hlavných faktorov zabraňujúcich zrážaniu krvi je antitrombín III. Nefrakcionovaný heparín sa na ne viaže v krvi a niekoľkokrát zvyšuje aktivitu svojich molekúl. V dôsledku toho sa potláčajú reakcie zamerané na tvorbu krvných zrazenín v cievach.

Heparín sa používa už viac ako 30 rokov. Predtým bola podaná subkutánne. Teraz sa predpokladá, že nefrakcionovaný heparín sa má podávať intravenózne, čo uľahčuje kontrolu bezpečnosti a účinnosti liečby. Pri subkutánnom podaní sa odporúčajú heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, o ktorých budeme diskutovať nižšie.

Heparín sa najčastejšie používa na prevenciu tromboembolických komplikácií pri akútnom infarkte myokardu vrátane trombolýzy.

Laboratórna kontrola zahŕňa stanovenie času aktivácie parciálneho aktivovaného tromboplastínu. Na pozadí liečby heparínom po 24-72 hodinách by mala byť 1,5-2 krát vyššia ako počiatočná. Je tiež potrebné kontrolovať počet krvných doštičiek v krvi, aby nedošlo k vynechaniu vývoja trombocytopénie. Typická liečba heparínom trvá 3 až 5 dní s postupným znižovaním dávky a ďalším zrušením.

Heparín môže spôsobiť hemoragický syndróm (krvácanie) a trombocytopéniu (zníženie počtu krvných doštičiek v krvi). Pri dlhodobom používaní vo veľkých dávkach je pravdepodobný vývoj alopécie (alopécie), osteoporózy a hypoaldosteronizmu. V niektorých prípadoch sa vyskytujú alergické reakcie, ako aj zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy v krvi.

Heparín je kontraindikovaný pri hemoragickom syndróme a trombocytopénii, žalúdočnom vredu a duodenálnom vredu, krvácaniu z močového traktu, perikarditíde a akútnej srdcovej aneuryzme.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou

Dalteparin, enoxaparín, nadroparín, parnaparín, sulodexid, bemiparín sa získavajú z nefrakcionovaného heparínu. Odlišujú sa od druhej menšej veľkosti molekuly. To zvyšuje bezpečnosť liekov. Aktivita sa stáva dlhšou a predvídateľnejšou, a preto použitie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou nevyžaduje laboratórnu kontrolu. Môže sa vykonávať pomocou pevných dávok - injekčných striekačiek.

Výhodou heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je ich účinnosť pri podávaní subkutánne. Okrem toho majú výrazne nižšie riziko vedľajších účinkov. Preto v súčasnosti deriváty heparínu vytláčajú heparín z klinickej praxe.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sa používajú na prevenciu tromboembolických komplikácií počas chirurgických zákrokov a hlbokej žilovej trombózy. Používajú sa u pacientov, ktorí sú na lôžku a majú vysoké riziko takýchto komplikácií. Navyše, tieto lieky sú široko predpísané pre nestabilnú angínu a infarkt myokardu.

Kontraindikácie a nežiaduce účinky tejto skupiny sú rovnaké ako u heparínu. Avšak závažnosť a frekvencia vedľajších účinkov je oveľa nižšia.

Priame inhibítory trombínu

Priame inhibítory trombínu, ako to naznačuje názov, priamo inaktivujú trombín. Súčasne inhibujú aktivitu doštičiek. Používanie týchto liekov nevyžaduje laboratórne monitorovanie.

Bivalirudin sa podáva intravenózne v akútnom infarkte myokardu na prevenciu tromboembolických komplikácií. V Rusku tento liek ešte nebol použitý.

Dabigatran (pradaksa) je tabletové činidlo na zníženie rizika trombózy. Na rozdiel od warfarínu neinteraguje s jedlom. Výskum tohto lieku prebieha s konštantnou formou atriálnej fibrilácie. Liek je schválený na použitie v Rusku.

Selektívne inhibítory faktora Xa

Fondaparinux sa viaže na antitrombín III. Taký komplex intenzívne inaktivuje faktor X, čím sa znižuje intenzita tvorby trombu. Je určený subkutánne pri akútnom koronárnom syndróme a venóznej trombóze vrátane pľúcnej embólie. Liek nespôsobuje trombocytopéniu a nevedie k osteoporóze. Laboratórna kontrola jeho bezpečnosti sa nevyžaduje.

Fondaparinux a bivalirudín sú osobitne indikované u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania. Znížením frekvencie krvných zrazenín v tejto skupine pacientov tieto lieky významne zlepšujú prognózu ochorenia.

Fondaparinux sa odporúča na použitie pri akútnom infarkte myokardu. Nemôže sa používať iba s angioplastikou, pretože zvyšuje riziko vzniku krvných zrazenín v katetre.

Klinické skúšky inhibítorov faktora Xa vo forme tabliet.

Najčastejšie vedľajšie účinky zahŕňajú anémiu, krvácanie, bolesť brucha, bolesť hlavy, pruritus, zvýšenú aktivitu transamináz.

Kontraindikácie - aktívne krvácanie, závažné zlyhanie obličiek, intolerancia na zložky lieku a infekčná endokarditída.

Krasnjarsk zdravotnícky portál Krasgmu.net

Inhibítory priameho pôsobenia trombínu. Antitrombínové lieky sú klasifikované ako priame inhibítory trombínu (PIT) (pôsobiace priamo na molekulu trombínu.

Priame inhibítory trombínu pôsobia priamo na aktívny trombín a tým inhibujú prechod fibrinogénu na fibrín indukovaný trombínom.

Priame inhibítory trombínu (hirudín a bivalirudin) pôsobia ako na voľný trombín, tak na trombín spojený s fibrínom.

PRIAMYMI INHIBÍTORMI THROMBIN (ANTIKOAGULANTY PRIAMYCH AKCIÍ)

Antikoagulanty priame volanie, antitrombotiká, ktoré majú priamy vplyv na aktivitu cirkulujúceho koagulačné faktory, na rozdiel od nepriamej antikoagulanty, ktoré inhibujú syntézu prothrombinu a ďalších koagulačných faktorov v pečeni. Všeobecná vlastnosť v súčasnosti používa priame antikoagulantov je ich schopnosť inhibovať enzymatickú aktivitu trombínu (faktor alebo Pa), ktoré je známe, že hrajú kľúčovú úlohu v trombózy. Preto podľa hlavného mechanizmu antitrombotického účinku môžu byť všetky priame antikoagulanciá považované za inhibítory trombínu.

Klasifikácia priamych antikoagulancií

Existujú dve hlavné skupiny priamych antikoagulancií v závislosti od toho, ako inhibujú aktivitu trombínu. Do prvej skupiny patria heparín, jeho deriváty a niektoré ďalšie glykosaminoglykánová (dermatan a heparan), ktoré sú schopné inhibovať aktivitu trombínu iba v prítomnosti plazmy kofaktora antitrombínu a najmä III. Ide o takzvané inhibítory trombínu závislého od antitrombínu III, alebo inými slovami nepriame inhibítory trombínu.

Ďalšia skupina priameho antikoagulačnej hirudínu predstavovať jeho syntetické analógy (hirugen, hirulog a kol.) A niektoré z oligopeptidov (PPACK, argatrobanu, atď.), Ktoré neutralizujú trombínu, priamo viazať sa na jeho aktívnu centra. Táto skupina sa nazýva priame antikoagulanciá antitrombínu III-nezávislé inhibítory trombínu alebo rovné (selektívne špecifické) inhibítorov trombínu.

Podľa moderných konceptov existujú dve skupiny priamo pôsobiacich antikoagulancií, ktoré sa líšia svojim mechanizmom pôsobenia alebo inhibítory trombínu:

1) v závislosti od antitrombínu III a 2) nezávisle od antitrombínu III (tabuľka 1).

Tabuľka 1. Klasifikácia priamo pôsobiacich antikoagulancií

I. Inhibítory trombínu závislé od antitrombínu III

Normálny (štandardný, nefrakcionovaný) heparín Nízkomolekulárne (frakcionované) heparíny:

dalteparín (fragmin, tedelparin)

Enoxaparín (Clexane, Lovenox) atď.

Heparinoid danaparoid (lomoparín, organaran) a ďalšie.

II. Antitrombín III nezávislé inhibítory trombínu

Hirudin (natívny a rekombinantný)

PACK (D-fenylalanín-1-propyl-l-arginylchlórmetylketón)

Inhibítory trombínu závislé od antitrombínu III sú chemicky príbuzné glykozaminoglykánom, t.j. Sú to natívne sulfátované mukopolysacharidy, ktoré sú obzvlášť hojné v pľúcach, črevách a pečeni zvierat. Hlavnými glykozaminoglykánmi sú heparín, sulfát heparánu, dermatan sulfát,

lnooitiny A a C, keratány. majú iba antitrombotické vlastnosti heparínu, heparanu a dermatansulfát, koto-Pye len glikozaminoglikanamy obsahujúce nielen glukurónovej ale iduronové kyseliny. Ani chondroitíny ani keratány nemajú signifikantnú antikoagulačnú aktivitu.

Bolo zistené, že závažnosť antitrombotické glykozaminoglykánov činnosť do značnej miery závisí od troch faktorov: obsah iduronové typu kyseliny hexosaminu (glukosamín alebo galaktozamín) a molekulovej hmotnosti. Najaktívnejší z glykózaminoglykánu je heparín, v ktorých viac ako 90% zvyškov kyseliny uronové zastúpené kyseliny iduronové spolu s glukózamínom. V heparáne dominuje kyselina glukurónová (70-80%) v kombinácii s glukozamínom. Antikoagulačný účinok heparansulfát a heparín radi závisí od prítomnosti v krvnej plazme antitrombínu III, však, závažnosť tohto účinku je podstatne nižšia ako heparín. Kým heparan nepoužíva v klinickej praxi, byť si vedomý svojich fyzikálnych a chemických vlastností je nutné, pretože to je hlavnou zložkou danaparoid nízku molekulovú hmotnosťou heparinoidní, vyrábané firmou "Organon" (Holandsko).

V dermatans prevládajúcej uronové kyseliny je kyselina iduronová (90-95%), ale hexosaminem (na rozdiel od heparínu a heparansulfátu) nie je podaná glukosamín a galaktozamín. Molekulová hmotnosť dermatansulfátu je väčšia ako heparín a je približne 25 000 daltonov (D). Tieto fyzikálno-chemické vlastnosti dermatanu zrejme vysvetľujú zvláštnosti mechanizmu jeho antitrombotického účinku. Ako dermatan antikoagulačný viac ako 70 krát slabšie než heparín v porovnaní s ich vplyv na aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT). Avšak, na rozdiel od heparínu, dermatan inaktivuje iba trombínu, ale nie faktora Xa, a jeho aktivitu antitrombínu, závisí od prítomnosti heparínového kofaktora II, namiesto toho, antitrombínu III. Okrem toho, dermatan má jedinečnú schopnosť inhibovať tvorbu trombínu, a to nielen inaktivuje ho, rovnako ako heparín, alebo heparan. Záujem o štúdium dermatanu je spôsobený najmä dvomi okolnosťami. Po prvé, pri pokusoch na zvieratách preukázali, že ak sa podáva pri rovnakej dávke antikoagulačného dermatansulfátu podstatne menšie než heparín, čo spôsobuje krvácavých komplikácií. Po druhé, dermatan sulfát je súčasťou dlhodobého Antitrombotická liečivá sulodek-Sida vybitý "Alfa Wassermann" spoločnosti (Taliansko).

V literatúre sa glykozaminoglykány líšiace sa od heparínu s antikoagulačnými vlastnosťami - sulfát heparánu a dermatan sulfát - niekedy nazývajú heparinoidy.

V okamihu antitrombínu III závislých inhibítorov trombínu ako antitrombotické prípravky sa používajú konvenčné (štandard, nefraktsio-nirovany) heparín, nízkomolekulárne (frakcionovaný) heparín (enoksiparin, fraksiparin, dalteparínom a kol.) A s nízkou molekulovou hmotnosťou heparinoidní danaparoid kombinovaný prípravok suloleksid.

heparín

Heparín otvoril americký študent medicíny J. McLean v roku 1916, je glykosaminoglykán skladajúci sa z niekoľkých reťazcov sulfatovaný mukopolisa-Harida odlišnú dĺžku a molekulovú hmotnosť. Molekulová hmotnosť jednotlivých frakcií komerčných prípravkov heparínu sa značne líši - od 3000 do 40 000 D, priemerne okolo 15 000 D.

Heparín sa vyrába hlavne žírnymi bunkami (žírnymi bunkami), ktoré sa nachádzajú vo všetkých tkanivách tela:

jeho najväčšia koncentrácia je v pľúcach, črevách a pečeni. Na klinické použitie sa heparín získava zo sliznice prasaťa a pľúc hovädzieho dobytka (býk). Boli stanovené určité rozdiely v biologickej aktivite prípravkov ošípaných a heparínu hovädzieho dobytka. Pre neutralizáciu heparínu bovinného pôvodu vyžaduje viac protamínsulfátu, pravdepodobne preto, že tento prípravok obsahuje viac ako chondroitín heparín z prasacej črevnej sliznice ošípaných Vplyv heparínu na faktor Xa, inaktivácia je výraznejšia a dlhšia ako u hovädzieho dobytka heparínu. Okrem toho, prípravky z prasačieho pôvodu, zdá sa, že menej pravdepodobné, že spôsobí vývoj trombocytopénia ako prípravky z hovädzieho pôvodu (ako kumulatívne, 5,8 a 15,6%, v uvedenom poradí).

Existujú rôzne soli heparínu (sodík, vápnik, draslík, horčík, bárium). Najrozšírenejšie sodné a vápenaté soli heparínu. Na základe výsledkov viacerých štúdií naznačujú, že klinická účinnosť týchto dvoch heparínových solí je prakticky totožná, ale hematóm v oblasti správy, podľa niektorých správ, sú pozorované v 3,6% za použitia sodné soli heparínu a 4,5% - pri podávaní jej vápenatej soli.

Vzhľadom na skutočnosť, že komerčné prípravky obyčajného heparínu sa odlišujú od pôvodu, stupňa čistenia a obsahu vody, ich dávky by sa nemali vyjadrovať v miligramoch, ale v medzinárodných jednotkách (ED).

Mechanizmus antikoagulačného pôsobenia heparínu je dobre študovaný a je inhibičnej aktivita trombínu, ktorý katalyzuje konverziu fibrinogénu na fibrín inú reakciu v hemostatického systému. V roku 1939 K. Brinkhous a kol. ukázali, že heparín aktivitu antitrombínu závisí na prítomnosti plazmatické proteíny, a to predovšetkým niesla názov "heparínový kofaktor", a teraz - "antitrombín III". Antitrombín III je alfa 2-globulínu s molekulovou hmotnosťou 65.000 D, sú syntetizované v pečeni a má nadbytku v krvnej plazme. Po nadviazaní heparínu na antitrombínu III v poslednom molekule prechádzajú konformační zmeny, ktoré umožňujú, aby sa rýchlo pripojiť k aktívneho centra trombínu a iných serínových proteáz (IXa faktorov Xa, XLA a Hpa koagulácie, kalikreín a plazmín). Tak, heparín inhibuje tvorbu trombu, propagáciu inak-tivatsii svoju fyziologickú inhibítor trombínu antitrombín III. Tak sa ukazuje, že v prítomnosti heparínu, inaktivácia trombínu antitrombínom III urýchľuje asi 1000 krát.

Nedávno bol objavený druhý inhibítor trombínu závislý od heparínu, ktorý sa líši od antitrombínu III a bol nazývaný heparínový kofaktor II. Kofaktor heparínu II je menej dôležitý pre prejav antikoagulačného účinku heparínu, pretože neutralizuje trombín len pri vysokých koncentráciách heparínu v plazme.

Medzi enzýmami krvného koagulačného systému je trombín (tj faktor IIa) a faktor Xa najcitlivejší na inaktiváciu komplexu heparín-antitrombín III. Rôzne frakcie heparínu majú nerovnakú biologickú aktivitu. Hoci frakcia s vysokou molekulovou hmotnosťou heparínu rovnako inhibuje aktivitu trombínu aj faktora Xa, jeho frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou (molekulová hmotnosť menšia než 7000 D) môžu neutralizovať len faktor Xa.

Okrem inaktivácie trombínu a iných serínových proteáz má heparín hypolipidemický účinok, inhibuje proliferáciu a migráciu buniek endotelu a hladkého svalstva cievnej steny. Hypolipidemický účinok heparínu súvisí so schopnosťou aktivovať lipoproteínovú lipázu - enzým, ktorý hydrolyzuje triglyceridy, ktoré tvoria chylomikróny a lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou. Potlačením proliferácie a migrácie buniek hladkého svalstva môže heparín potenciálne spomaliť progresiu aterosklerotických lézií, t.j. s dlhodobým používaním na dosiahnutie anti-aterogénneho účinku.

Účinok heparínu na agregáciu trombocytov je nejednoznačný. Na jednej strane, inaktiváciou trombínu môže znížiť alebo zabrániť agregácii krvných doštičiek. Na druhú stranu, heparín je schopný zvýšiť agregáciu doštičiek indukovanej inými induktormi (iné ako trombín), a táto vlastnosť je do určitej miery závislá na molekulovej hmotnosti - schopnosť vyvolať agregáciu krvných doštičiek je menej výrazné v frakcie heparínu s krátkymi mukopolysacharidových reťazami a nízkomolekulových Nedávne štúdie ukázali, že frakcie heparínu s vysokou molekulovou hmotnosťou majú dve aktívne miesta: jednu pre väzbu na antitrombín III a druhú pre reakciu s membránou doštičiek, zatiaľ čo ich frakcie s nízkou molekulovou hmotnosťou majú iba jedno väzobné miesto, afinitu k antitrombínu III.

V 80. rokoch sa začali objavovať správy o tom, že heparín môže zlepšiť kolaterálnu cirkuláciu u zvierat s ischémiou myokardu. Rovnaký účinok na kolaterálový obeh je spôsobený dlhotrvajúcou ischémiou myokardu, ktorá je u zvierat spôsobená čiastočnou ligáciou koronárnej artérie a u ľudí sa môže reprodukovať s použitím opakovaných fyzických cvičení.

Bola preukázaná synergizácia účinku heparínu a ischémie myokardu na rozvoj kolaterálnej cirkulácie u pacientov s ICHS so stabilnou nárazovou angínou. Až do nedávnej doby sa však, anti-ischemická účinok dlhodobej liečby heparínom neboli použité v liečbe stabilnej anginy pectoris, ako pre bežný klinický účinok heparínu by mali byť podávané niekoľkokrát denne po dobu niekoľkých týždňov.

A len s príchodom heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktoré sa môžu podávať jedenkrát denne, je možné dokázať, že u ľudí má heparínová terapia a cvičenie synergický účinok na kolaterálnu cirkuláciu. Hypolipidemické účinok heparínu sa stalo možné použiť v klinickej praxi na liečbu ischemickej choroby srdca a iné klinické formy aterosklerózy rozvojom antitrombotického množstvo lieku heparínu sulodexidu, ktorý na rozdiel od iných heparíny a heparinoid môže byť daná ústach dlhú dobu.

Po mnoho rokov sa verilo, že heparín a ďalšie glykosaminoglykánová nie sú absorbované v gastrointestinálnom trakte, pretože zvieratá neboli pozorované významné zmeny v systéme krvnej koagulácie aj po vymenovaní veľkých dávok konvenčné heparínu vnútri,. V 80. rokoch sa zistilo, že heparín aj iné glykozaminoglykány sú pomerne dobre absorbované v žalúdku a črevách a zrejme aj absorpcia glykozaminoglykamínov. je pasívny proces. Ďalšia vec spočíva v tom, že v procese absorpcie heparínu, keď je v kontakte so sliznicou gastrointestinálneho traktu, dochádza k čiastočnej desulfácii podstatnej časti požívajúcej dávky liečiva. V dôsledku čiastočnej desulfatácie heparínu v gastrointestinálnom trakte sa znižuje jeho antikoagulačná aktivita. Ale najdôležitejšie je, že desulfátovaný heparín stráca afinitu k membránam endotelových buniek a väčšina z nich zostáva v krvnom obehu. Heparín cirkulujúci v krvi je ľahko zachytený v pečeni, kde je zničený pôsobením heparinázy a čiastočne vylučovaný obličkami v nezmenenej alebo depolymerizovanej forme. Takto sa pri heparíne s normálnou alebo nízkou molekulovou hmotnosťou perorálne v dôsledku čiastočnej desulfácie znižuje antitrombotická aktivita a eliminuje sa výrazne zrýchlenie vylučovania z tela. Preto pri liečbe heparínom v ústnej dutine bolo potrebné vytvoriť špeciálnu liekovú formu heparínu, ktorá by urýchlila jej absorpciu a tým znížila stupeň jeho desulfácie. Takéto dávkové formy heparínu na orálne podávanie v 80. až 90. rokoch boli vytvorené v USA, Japonsku, Nemecku a Taliansku, avšak z neznámych dôvodov sa zistilo, že len suldexid liečiva našiel klinické použitie.

Napriek vzniku v posledných rokoch rôznymi titromboticheskih liekov, klinické at-rniya konvenčné heparín zostáva pomerne široké: prevencia a liečba hlbokej žilovej trombózy dolných končatín, liečba akútnej pľúcnej embólie, nestabilná angina pectoris, akútny infarkt myokardu, periférne trombóza, ischemickej (tromboembolické) mŕtvica, a niektoré ďalšie chorôb a podmienok. S profylaktické heparín je široko používaný v ortopedickej, chirurgické, neurologických a zdravotníckych pacientov s rizikom hlbokej žilovej trombózy (a teda PE) u pacientov na hemodialýze, ako aj pri operáciách s použitím prístroja pre mimotelový obeh ( Tabuľka 7).

Na terapeutické účely sa heparínová terapia zvyčajne používa v prípadoch, keď je trombolytická terapia neúčinná (napríklad pri nestabilnej angíne) alebo nie je dostupná.

V súčasnosti existujú tri spôsoby predpisovania normálneho heparínu: 1) subkutánne; 2) intravenózne prerušované; 3) kontinuálne intravenózne.

Podkožné podávanie heparínu v malých alebo stredných dávkach sa spravidla používa na profylaktické účely. Malé dávky heparínu (10 000 - 15 000 IU / deň) sú predpísané na prevenciu hlbokej venóznej trombózy dolných končatín a následne na tromboembolické komplikácie u pacientov s celkovým chirurgickým profilom. Prvá dávka heparínu (5 000 IU) sa podáva 2 hodiny pred operáciou, potom sa podáva 5000 IU každých 8 alebo 12 hodín po dobu až 7 dní a je žiaduce, aby sa prvé 2 dni od začiatku úplného zotavenia motorickej aktivity pacienta. Niektorí chirurgovia sú obmedzené na subkutánne podanie 3 500 IU heparínu trikrát denne. Monitorovanie liečby malými dávkami heparínu sa nevyžaduje, pokiaľ pacient nemá indikáciu hemoragickej diatézy v anamnéze.

Tabuľka 2 Hlavné indikácie pre vymenovanie heparínu v kardiológii

1. Akútny PEH (liečba)

2. Nestabilná angína (liečba)

3. Hlboká žilová trombóza dolných končatín (prevencia a liečba)

4. Akútny IM (pridanie k trombolytickej liečbe, prevencia tromboembolických komplikácií u pacientov s vysokým rizikom)

5. Balónová koronárna angioplastika (prevencia reoklúzie v prvých hodinách alebo dňoch)

6. Prechodná cerebrovaskulárna príhoda (liečba v prípade neúčinnosti aspirínu a iných liekov)

7. Akútna tromboembolická mozgová príhoda kardiogénneho pôvodu (liečba napríklad pacientov s fibriláciou predsiení alebo srdcovými chlopňami)

8. Ďalšia arteriálna a venózna trombóza (liečba a prevencia)

Podkožné podávanie stredne silných dávok heparínu (10 000-15 000 U každých 12 hodín alebo 7000-10 000 IU každých 8-10 dní pod dohľadom aPTT sa bežne používa ako profylaktické opatrenie v ortopedickej, gynekologických či urologických pacientov s vysokým rizikom trombózy hlbokých žíl. Pri týchto pacientoch sú predpisované priemerné dávky heparínu po chirurgickom zákroku, ale niektorí chirurgovia odporúčajú injekciu 5 000 U lieku subkutánne 2 hodiny pred operáciou.

Aby sa zabránilo tromboembolickým komplikáciám, sú priemerné dávky heparínu predpísané ako 3-10-denný priebeh po venóznej trombóze alebo v akútnom období infarktu myokardu.

Výsledky nedávno dokončenej štúdie nevylučujú liečebný účinok heparínu podkožných injekcií pod kontrolou APTT v nestabilnú angínu pectoris a trombózy hlbokých žíl dolných končatín. Tak D. Hirsch a kol. (1996) použili subkutánne injekcie bežného heparínu na počiatočnú liečbu hlbokej venóznej trombózy dolných končatín. Prvá dávka heparínu na 500 jednotiek / kg za deň do 3 injekcie (167 cd / kg) v intervaloch 8 hodín heparínu injekcie vykonané na 6 14 a 22 hodinách odobrali krvné vzorky na stanovenie APTT. - V stredu dávkovacieho intervalu t. e. v 2, 10 a 18 hodinách. Pri výbere dávky heparínu sa v závislosti od veľkosti APTT použil nomogram uvedený v tabuľke 2. 3.

Inhibítory trombínu

Inhibítory trombínu sa používajú v modernej medicíne na zotavenie po kardiovaskulárnych operáciách, hlavne po koronárnom bypasse.

Počas obdobia regenerácie po chirurgickom zákroku sa výrazne zvyšuje riziko trombózy, syndrómu, ktorý môže byť smrteľný v dôsledku zablokovania veľkých a dôležitých krvných ciest.

Aby sa zabránilo komplikáciám alebo úmrtiu spojeným s trombózou, odborníci používajú rôzne nepriame inhibítory trombínu. Zabraňujú produkcii tejto látky, ktorá jej neumožňuje uzavrieť krvné cievy a viesť k obmedzeniu sily srdca alebo pľúc.

Trieda nepriamych antikoagulancií je však zastaraná. Tento článok sa zameriava na súčasnú generáciu liečby trombózy, ktorá je selektívnejšia.

Nevýhody tradičných antikoagulancií

Od vyriešenia chirurgického zákroku koronárneho bypassu a teda šírenia trombózy sa použili nepriame antikoagulanciá. Sú založené na účinku heparínu a heparinoidov.

Táto trieda liekov, hoci pomáha bojovať proti tvorbe krvných doštičiek, bráni tvorbe krvných zrazenín a zároveň má mnohé nevýhody.

Nasledujúce nevýhody triedy heparínu sú rozlíšené:

  1. Lieky, ktoré sú priamymi inhibítormi trombínu, nie sú schopné ovplyvniť krvné doštičky spojené s fibrínovou zrazeninou. Vedú k zničeniu zrazeniny, ale nemajú čas eliminovať samotné nebezpečné bunky. V dôsledku toho sa uvádzajú naznačené krvné doštičky a môžu viesť k opätovnému oklúzii ciev. Aby sa predišlo komplikáciám, po použití heparínu musí byť pacient po určitú dobu starostlivo sledovaný.
  2. Heparín nefunguje dobre, ak je pacient poškodený v produkcii antitrombínu III v tele. Takáto odchýlka sa môže vyskytnúť ako dedičná a u mnohých pacientov s kardiovaskulárnymi ochoreniami je dočasná, spôsobená dlhodobou liečbou heparínovými liekmi. V súvislosti s touto funkciou nemusí heparín eliminovať existujúce krvné zrazeniny.
  3. Niektoré plazmatické bielkoviny obsiahnuté v ľudskom tele výrazne znižujú účinok používania zastaranej triedy koagulantov.

Všetky tieto nedostatky vedú k tomu, že napriek moderným metódam antitrombotickej liečby zostáva pravdepodobnosť úmrtia po závažných chirurgických intervenciách v oblasti srdca na úrovni 25-50%.

Na zníženie tohto čísla odborníci z oblasti medicíny a farmaceutických výrobkov už dlhšiu dobu vyvíjali pokročilejšie analógy.

V roku 1955 bolo možné bez týchto nedostatkov vytvoriť priame antikoagulančné lieky, ale ich plné využitie sa začalo až na prelome rokov 2000.

Súčasná generácia inhibítorov trombínu: zloženie a aplikačné vlastnosti

Nový priamy inhibítor trombínu je založený na pôsobení natívneho (to je prírodného) hirudínu. Ide o látku obsiahnutú v slinách niektorých druhov pijavice.

V 20. storočí pomocou DNA techník bolo možné vytvoriť modifikovaný umelý hirudin, ktorý sa nijako nelíši od prirodzeného. Potom sa látka začala skúšať v laboratórnych podmienkach.

Hirudin vykazoval nasledujúce pozitívne vlastnosti pri použití priamych inhibítorov trombínu ako liekov:

  1. Možnosť vystavenia trombínu spojenému s fibrínom. Teraz aj krvné doštičky, ktoré sa nachádzajú v fibrínových zrazeninách, zastavia svoj negatívny účinok na cievy, neuvoľňujú sa a nevedú k opakovanej trombóze.
  2. Účinok liekov nezávisí od stavu pacienta. Dokonca aj vtedy, ak zle produkuje tretí typ antitrombínu v dôsledku dedičnej predispozície alebo účinkov terapie, hirudín prispieva k inhibícii trombínu v rovnakom rozsahu.
  3. Dokonca aj s prítomnosťou plazmatických proteínov, hirudín pokračuje vo svojom účinku, pretože nemá tendenciu sa k nim viazať, napríklad heparín.

Takže nová generácia liekov má priamy účinok a môže selektívne pôsobiť na všetky zdroje trombínu, vrátane skrytých, spojených s fibrínovými zrazeninami. Pri používaní tohto typu látky má riziko úmrtia v dôsledku opakovanej trombózy tendenciu k nule.

Nevýhody moderných prostriedkov

Nová generácia liekov, ktoré sa nazývajú priame inhibítory trombínu, má jednu hlavnú nevýhodu - vysoké náklady. Kurz terapie 3 dni (priemerné obdobie na zotavenie trombózy) bude stáť lekárska inštitúcia 1000 dolárov.

Aj keď náklady na kurz sú vysoké, v skutočnosti náklady na lekársku kliniku pri používaní hirudínu a jeho analógov môžu byť nižšie ako v prípade heparínu.

Je to spôsobené tým, že po podaní hirudínových prípravkov sa komplikácie vyskytujú menej často, takmer nikdy sa netreba opakovane liečiť.

Heparín neznižuje riziko retrombózy a po jeho použití môže pacient znovu trpieť zablokovaním krvných ciev. Riešenie týchto komplikácií sa niekedy ukáže byť drahšie ako pôvodne používanie hirudínu.

Vlastnosti hirudínu a jeho analógov

Existuje niekoľko hlavných liekov novej generácie, ktoré sú priamym inhibítorom trombínu. Nie je to len umelý heparín, ale aj jeho deriváty, ako aj syntetické analógy.

Všetky zlúčeniny sa líšia stupňom účinku, závažnosťou vedľajších účinkov, rizikom re-trombózy. Nižšie sú uvedené štyri hlavné látky, z ktorých niektoré sa aktívne používajú ako primárna alebo adjuvantná liečba trombózy.

hirudín

Hirudin sa považuje za najlepší inhibítor trombínu. Má špecifický účinok na túto látku: zabraňuje tvorbe trombínu a zničí existujúce zrazeniny, hirudín neovplyvňuje podobné molekuly v zložení.

Z tohto dôvodu sa schopnosť koagulácie krvi neznižuje a pacient netrpí zvýšeným vnútorným alebo vonkajším krvácaním.

Liek môže byť použitý perorálne, avšak v tomto prípade bude účinok takmer neviditeľný. Zavedenie žily do svalu alebo pod kožu je optimálne.

Vzhľadom na prítomnosť viacerých aplikácií je nástroj vhodný pre mnoho typov pacientov, vrátane pacientov s alergiami na kožu alebo svalovými problémami.

Liečivo zostáva v krvi až 6 hodín, hoci jej účinok trvá v priemere 4 hodiny. Akcia sa stáva viditeľná do pol hodiny po podaní. Po 8-18 hodinách sa hodnoty trombínu vrátia do normálu, zatiaľ čo riziko retrombózy má tendenciu k nule.

Pacienti s renálnou dysfunkciou musia znížiť dávku lieku, pretože z dôvodu renálnej insuficiencie sa hirudín pomalšie eliminuje z tela.

hirugen

Hirugén je syntetický analóg hirudínu. Hoci sa vyznačuje schopnosťou zabrániť upchatiu krvných ciev s trombínom a súčasne nezhoršuje zrážanlivosť krvi, látka má nízku účinnosť.

Stupeň boja proti trombínu je nízky a podľa odborníkov môže byť nedostatočný na záchranu života pacienta. Z tohto dôvodu sa hirugén nepoužíva v lekárskej praxi. Látka ani nepodala klinické skúšky.

hirulog

Hirulog je proteín s umelým pôvodom. Účinnosť látky je veľmi závislá od dávky, čo vám umožňuje upraviť účinok zlúčeniny na krvné vlastnosti.

Táto látka je o 30% účinnejšia než heparín. V klinických štúdiách sa zistilo, že zlúčenina v 77% prípadov spôsobuje zlepšenie stavu pacienta s infarktom myokardu 90 minút po podaní. Pri podobnom použití pomáha heparín iba v 47% všetkých prípadov.

Hirulog môže spôsobiť zvýšené krvácanie, ale sú dvakrát zriedkavejšie ako u tradičného heparínu.

Komplikácie po zavedení syntetického analógu hirudínu sa vyskytujú len v 3% prípadov, zatiaľ čo heparín poskytuje podanie 11% s podaním bolusu. Hovoríme o komplikáciách hemoragického typu.

Nanešťastie okrem nich chirurg môže tiež spôsobiť hematúriu a silné krvácanie, ktoré si vyžaduje transfúziu krvi. Hoci frekvencia výskytu posledného vedľajšieho účinku je len 3,7 percenta.

argatrobanu

Argatroban je polypeptid. Je to reverzibilný inhibítor trombínu. Štúdie vykonané na dobrovoľníkoch ukázali, že látka je pacientom dobre znášaná a úprava dávok môže zvýšiť alebo znížiť antikoagulačný účinok.

Liečivo sa podáva intravenózne. Trvanie akcie je 1 hodina. Napriek tomu, že látka inhibuje tvorbu trombínu, ktorý je zodpovedný za zrážanie krvi, po aplikácii nie je zvýšené krvácanie.

U pacientov s angínou pektoris môže liek znížiť hladinu fibrinopeptidu a odstrániť bolesť. Avšak v 23% prípadov mali pacienti druhý záchvat angíny, čo súvisí s užívaním vysokých dávok agratrobanu.

Pri infarkte myokardu vykazoval argatroban lepšie výsledky ako heparín. Zatiaľ čo heparín spôsobuje závažné krvácanie u každého desiatych pacientov, nízke dávky príslušnej látky tiež vedú len k 2,6% prípadov, čo je takmer 4-krát menej.

Táto látka sa zvyčajne používa ako doplnok pri liečbe heparínu. To vám umožní znížiť dávku a znížiť pravdepodobnosť nebezpečného krvácania.

Antikoagulanciá sa majú vyberať na základe stavu pacienta, berúc do úvahy možné komplikácie a vedľajšie účinky. Inhibítor trombínu novej generácie sa odporúča použiť v prípadoch, keď je pravdepodobné, že účinok heparínu klesá, a tiež vtedy, ak je pacient v mimoriadne závažnom stave.

Liečba by mala tiež brať do úvahy pravdepodobnosť retrombózy. Ak prekročí určitú rýchlosť, lekári musia prejsť na priame antikoagulanciá.

Použitie priamych inhibítorov trombínu sa postupne zvyšuje. Budú čoraz viac zadávané do prevádzky, čím sa znižuje cena liekov.