Použitie dabigatranu na liečbu akútnej venóznej trombózy

Dabigatran je antikoagulant, ktorý má priamy účinok.

Má obchodné meno Pradaksa. Medzinárodným nechráneným názvom je dabigatran etexilát.

Tento nástroj sa najčastejšie používa vo všeobecnom chirurgickom zákroku na liečbu trombotických stavov rôzneho pôvodu, ako aj na prevenciu trombotických a tromboembolických patologických stavov a stavov pred mrtviciam.

Farmakologický účinok

Dabigatran (dabigatran) je zahrnutý do skupiny látok, ktoré majú inhibičný účinok na trombín. Hlavnou zložkou lieku je dabigatran-etexilát. Táto zložka sa označuje ako prekurzory s nízkou molekulovou hmotnosťou. Nemá žiadnu farmakologickú aktivitu.

Počas aplikácie tohto činidla sa základná látka rýchlo absorbuje a hydrolýzou, ktorá je katalyzovaná esterázami, sa konvertuje na dabigatran.

Nástroj sa týka liekov, ktoré inhibujú trombín, ktorý má aktívne, konkurenčné a reverzibilné účinky. Jeho hlavný vplyv sa prejavuje v zložení krvnej plazmy.

Počas kaskádového procesu koagulačného účinku trombín (serínová proteáza) premieňa fibrinogén na fibrín.

Výsledkom poklesu aktívneho stavu trombínu je zabránenie trombu. Samotný dabigatran má inhibičný účinok na voľný trombín, trombín viažuci fibrín a tiež ovplyvňuje agregáciu krvných doštičiek, čo je spôsobené trombínom.

Farmakokinetické vlastnosti

Liečivo má nasledujúce farmakokinetické vlastnosti:

1. Sanie. Keď sa liek podáva perorálne v krvnej plazme, dochádza k okamžitému zvýšeniu hladiny koncentrácie s dosiahnutím Cmax od 30 minút do 120 minút. Po dosiahnutí maximálnej koncentrácie dabigatranu dochádza k jej biexponenciálnemu poklesu. Výsledkom je, že konečná polovičná perióda koncentrácie účinnej látky u mladých ľudí je od 14 do 17 hodín, u starších osôb od 12 do 14 hodín. Absolútny index biologickej dostupnosti dabigatran-etexilátu je 6,5%.
2. Odstúpenie. Hlavná úroveň eliminácie lieku prebieha prostredníctvom obličiek, takmer 85%. Prostredníctvom obličiek sa prostriedky vylučujú nezmenené. Spolu s výkalmi sa vylúči asi 6% podanej dávky lieku. V nasledujúcich 168 hodinách po podaní liečiva sa celková rádioaktivita eliminuje v rámci 88-94% celkovej podanej dávky.

Formulár uvoľnenia a komponenty

Liek Dabigatran je dostupný vo forme kapsúl, podlhovastého, nepriehľadného sfarbenia. Telo kapsuly je vyrobené v krémovej farbe a má dávkovaciu značku "R 75" alebo "R 110".

Na oboch stranách je kryt, ktorý má svetlozelenú farbu, zobrazuje symboliku výrobcu Beringer Ingelheim. Vo vnútri kapsúl sú žlté pelety.

1. Hlavnou zložkou je dabigatran etexilát. V jednej kapsule s označením "R75" jej obsah je 86,48 mg. V kapsule s označením "R110" jej obsah dosahuje 126,83 mg.
2. Ďalšími zložkami sú akáciová guma, kyselina vínna (hrubozrnný typ vo forme kryštálov alebo prášku), malá hladina hypromelózy, dimetikón, rovnako ako mastenec a hyprolóza.
3. Komponenty, ktoré sú súčasťou škrupiny, sú karagén (E407), chlorid draselný, oxid titaničitý (E171), indigokarmín (E132), západ slnka žltá (E110), hypromelóza, voda vo vyčistenej forme.

Rozsah pôsobnosti

Dabigatran sa predpisuje za týchto podmienok:

• počas profylaktickej liečby venóznej tromboembolickej choroby u pacientov po ortopedických chirurgických zákrokoch;
• na prevenciu mozgovej príhody a tromboembolickej choroby systémového priebehu;
• na liečenie trombózy hlbokých žíl, ako aj na tromboembolické ochorenie pľúcnej artérie sa používa na profylaktickú terapiu na zníženie úmrtnosti na tieto patológie;
• na profylaktickú liečbu trombóznych ochorení hlbokých žíl s opakujúcim sa priebehom.

Liek je nebezpečný: kontraindikácie a "vedľajšie účinky"

Dabigatran má veľké množstvo kontraindikácií a možných vedľajších účinkov. Preto sa tento liek neodporúča používať v nasledujúcich situáciách:

• v prítomnosti ťažkého zlyhania obličiek;
• rôzne lézie vnútorných orgánov spôsobené ťažkým krvácaním, ako aj mozgová príhoda s hemoragickou povahou;
• prítomnosť krvácania aktívnych druhov, ako aj diatéza s hemoragickým priebehom, problémy s homeostázou spontánneho alebo farmakologicky indukovaného typu;
• ak existuje vysoké riziko závažného krvácania, ktoré je spojené s vredmi žalúdka a čriev v dôsledku malígnych neoplastických procesov a lézií, nedávneho poškodenia mozgu alebo poškodenia chrbtice;
• ak pacient nedávno podstúpil operáciu na mozgu alebo mieche, alebo oftalmológiu;
• pacient má v minulosti nedávne vnútrolebečné krvácanie;
• ak existuje alebo existuje podozrenie na kŕčové žily z pažeráka, prítomnosť vrodených arteriovenóznych porúch, vaskulárne aneuryzmy alebo veľké intravertebrálne alebo intracerebrálne vaskulárne patológie;
• v rozpore s fungovaním pečene a obličiek;
• vek do 18 rokov;
• veková kategória osôb 75 rokov a viac;
• ak existuje protézová srdcová chlopňa;
• Precitlivenosť na aktívnu zložku.

Okrem toho sa má liek používať s opatrnosťou pri nasledujúcich indikáciách:

• s telesnou hmotnosťou pacienta menej ako 50 kilogramov;
• súčasné podávanie inhibítorov s P-glykoproteínom;
• v prítomnosti vrodených alebo získaných ochorení spojených so zhoršenou zrážanlivosťou krvi;
• s bakteriálnou endokarditídou;
• s ezofagitídou, gastritídou alebo gastroezofageálnym refluxom.

Vedľajšie účinky

Medzi vedľajšie účinky patria nasledujúce stavy:

• stav anémie a trombocytopénia;
• hematómy, ťažké krvácanie z rany, krvácanie z nosa, zvýšené vylučovanie krvi zo žalúdka a čriev, rektálne krvácanie, krvácanie s hemoroidným charakterom, výskyt hemoragického syndrómu kože, hematúria, hemartróza;
• abnormálna funkcia pečene;
• výskyt hyperbilirubinémie;
• niekedy môže dôjsť k poklesu hemoglobínu a hematokritu.

Neexistujú žiadne štúdie o tom, či sa dabigatran môže používať počas tehotenstva. Avšak mnohí odborníci neposkytujú poradenstvo pri užívaní tejto drogy tehotným ženám, pretože ich zložky môžu mať toxický účinok na plod.

Dojčenie počas liečby pomocou lieku sa musí zastaviť. Do mlieka sa môžu začleniť zložky.

Ako používať liek: dávkovanie a režim

Kapsuly lieku sa užívajú ústami. Za deň musíte urobiť 1 až 2 krát. Môžete si užiť pred jedlom alebo po jedle, kapsule vypláchnuť malým množstvom vody.

Ako odstrániť kapsuly z blistra:

• kapsuly by mali byť odstránené z blistra, fólie sa odlupuje;
• Fólové kapsuly nestláčajte;
• fólia by sa mala odstrániť, aby ste mohli ľahko odstrániť kapsulu.

Dávky v závislosti od účelu liečby a súvisiacich rizík:

• Pri profylaktickej liečbe trombózy u pacientov po ortopedickej operácii sa odporúča užívať 220 mg lieku raz za 24 hodín. Za deň sa užívali 2 kapsuly s dávkou 110 mg.
• Pri profylaktickej liečbe mozgovej príhody a tromboembolizmu so systémovým priebehom sa liek užíva v dávke 300 mg denne. Každých 12 hodín potrebujete 2 kapsule s dávkou 75 mg. Terapia pokračuje po celý život.
• Pri hlbokej žilovej trombóze a pri ochorení pľúcnej arterie sa má užívať 300 mg lieku denne. Každých 12 hodín musíte užívať 2 kapsuly s objemom 75 mg. Trvanie liečby je šesť mesiacov.
• V prípade trombotickej choroby s hlbokými žilami s opakujúcou sa povahou sa má užívať 300 mg lieku denne. Každých 12 hodín užívajte 2 kapsuly s objemom 75 mg. Liečba trvá celý život.

Odporúčame študovať - ​​spätnú väzbu od odborníkov

Z recenzií lekárov, ktorí používajú v praxi Dabigatran.

Dabigatran alebo Pradaksa je antikoagulant, ktorý má účinný účinok pri liečbe trombózy a tromboembolických ochorení. Som presvedčený, že tento nástroj má dobrý účinok a vždy prináša pozitívny výsledok.

Často som predpisoval svojim pacientom ťažké formy hlbokej žilovej trombózy a tromboembolizmu. Mnohí z nich poznamenávajú, že takmer od prvých dní používania sa ich zdravotný stav výrazne zlepšil. Avšak tento liek má veľký počet kontraindikácií a vedľajších účinkov, ktoré môžu spôsobiť vážne poškodenie zdravia.

Phlebologist Špecialista

Často som predpisoval Dabigatran pre svojich pacientov. Podľa môjho názoru ide o účinnú liečbu trombózy a tromboembolických ochorení.

Veľmi uľahčuje priebeh akútnych foriem patológií, znižuje zápal, bolesť. Napriek tomu má tento liek veľa kontraindikácií a vedľajších účinkov, preto by sa mal brať s mimoriadnou opatrnosťou a iba podľa svedectva lekára.

Vedúci oddelenia intenzívnej starostlivosti

Z praxe aplikácie

Pacienti berú slovo.

Po úplnom vyšetrení flebologom som bol diagnostikovaný s hlbokou žilovou trombózou s recidivujúcim priebehom. Pre mňa lekár predpísal liek Dabigatran.

Za deň užívam 300 mg tejto drogy. Postup liečby je celoživotný. Keď som začal užívať tento liek, môj stav sa zlepšil a bolesť a nepohodlie zmizli.

Galina, 57 rokov

Už som mal trombózu a tromboembolizmus. Po konzultácii a vyšetrení lekár predpísal podanie Dabigatranu. Za deň užívam 2 kapsuly v dávke 110 mg. Dĺžka liečby je 6 mesiacov. Počas tohto obdobia som si všimol pozitívne výsledky. Môj stav sa stal oveľa lepší, zápal zmizol, prudká bolesť zmizla. Začal som sa cítiť oveľa jednoduchšie.

Konstantin, 62 rokov

Cena uhryzne

Cena balenia Dabigatranu s 60 kapsulami 110 mg je asi 2800-3000 rubľov, pre balenie s 10 kapsulami 75 mg 100-1200 rubľov a 30 kapsulami 150 mg 1400-1700 rubľov.

Analógy dabigatranu, ktoré môžu byť v prípade potreby nahradené liekom alebo v neprítomnosti lieku v lieku ateca:

Návod na použitie liekov, analógov, recenzií

Pokyny od pills.rf

Hlavné menu

Iba najaktuálnejšie oficiálne pokyny na používanie liekov! Pokyny pre drogy na našich stránkach sú uverejnené v nezmenenej forme, v ktorej sú pripojené k liekom.

Dabigatran etexilát *

LIEKY Z RECEPTNÉHO DOVOLENIA JE PRIDANÉ DO PACIENTA IBA LEKÁROM. TÚTO INŠTRUKCIU POUŽÍVAJÚ IBA PRE LEKÁRI.

Opis účinnej látky dabigatran etexilát / dabigatrani etexylá.

Vzorec: C34H41N7O5, chemický názov: N - [[2 - [[[4 - [[[(hexyloxy) karbonyl] amino] imino] fenyl] amino] metyl] -1-metyl-1 H-benzimidazol-5-yl] -N-pyridinyl-beta-alanínmetánsulfonátu.
Farmakologická skupina: hematotropné látky / antikoagulanciá.
Farmakologický účinok: antikoagulant, antitrombotikum.

Farmakologické vlastnosti

Dabigatran etexilát je antikoagulant, priamy inhibítor trombínu. Dabigatran etexilát je nefarmakologicky aktívny prekurzor s nízkou molekulovou hmotnosťou aktívnej formy dabigatranu. V prípade požitia dabigatran etexilátu je rýchlo absorbuje v gastrointestinálnom trakte, a ako výsledok hydrolýzy, ktorá je katalyzovaná esterázou, sa zmení na krvnej plazme a pečeni v dabigatranu. Dabigatran je hlavná aktívna látka v sére, ktorá silne, kompetitívne, reverzibilne inhibuje trombín. Inhibícia aktivity trombínu (serínovej proteázy) bráni vzniku krvnej zrazeniny, pretože trombín konvertuje fibrinogén na fibrín v procese koagulačnej kaskády. Dabigatran inhibuje trombín viažuci fibrín, voľný trombín a agregáciu krvných doštičiek indukovanú trombínom. Anticoagulačná aktivita a antitrombotický účinok dabigatranu boli potvrdené v experimentálnych štúdiách na rôznych modeloch ex vivo trombózy a in vivo. Bola preukázaná priama súvislosť medzi závažnosťou antikoagulačného účinku a koncentráciou dabigatranu v sére. Dabigatran predlžuje čas koagulácie ekánu, trombínový čas, aktivovaný čiastočný tromboplastínový čas.
Keď sa liek podáva perorálne, zaznamená sa rýchly nárast jeho obsahu v sére a plocha pod krivkou koncentrácie-čas závislej od dávky. Maximálna koncentrácia dabigatran-etexilátu sa dosiahne v priebehu 30 - 120 minút. Po dosiahnutí maximálnej koncentrácie sérové ​​hladiny dabigatranu klesajú biexponenciálne, konečný polčas je približne 11 hodín. Konečný polčas pri opakovanom použití lieku je približne 12 - 14 hodín. Polčas rozpadu nezávisí od dávky. Ak je poškodená funkcia obličiek, polčas eliminácie sa predlžuje. Absolútna biologická dostupnosť dabigatranu pri užívaní dabigatran-etexilátu vo vnútri kapsúl pokrytých hypromelózou je asi 6,5%. Jedlo neovplyvňuje biologickú dostupnosť lieku, ale čas na dosiahnutie maximálnej koncentrácie sa zvýši o 2 hodiny. Rýchlosť absorpcie lieku sa znižuje pri použití dabigatran-etexilátu u pacientov 1 až 3 hodiny po operácii. Anestézia, paréza gastrointestinálneho traktu, chirurgia môžu byť dôležité pri spomalení absorpcie lieku. Zvyčajne sa pozoruje zníženie rýchlosti absorpcie liečiva iba v deň operácie. Ďalšia absorpcia dabigatranu nastáva rýchlo, maximálna koncentrácia sa dosiahne 2 hodiny po požití. Sú spojené s plazmatickými proteínmi o 34 - 35%. Distribučný objem dabigatranu je 60 - 70 litrov. Dabigatran etexilát sa v procese hydrolýzy pod pôsobením esterázy úplne a rýchlo mení na dabigatran, ktorý je hlavným aktívnym metabolitom v sére. Po konjugácii dabigatranu sa tvoria 4 farmakologicky aktívne izoméry acylglukuronidov: 1-O, 2-0, 3-0,4-0. Ostatné metabolity sa určujú len použitím vysoko citlivých metód. Dabigatran sa vylučuje nezmenený, hlavne (85%) obličkami, 6% sa vylučuje črevom. Po 168 hodinách po podaní značeného rádioaktívneho liečiva sa 88-94% dávky vylúči z tela. Starší pacienti sú hodnoty plochy pod krivkou koncentrácie časom a maximálna koncentrácia je vyššia ako u mladých ľudí o 40-60% a 25%. Tieto zmeny súvisia s poklesom klírensu kreatinínu súvisiacim s vekom. Keď je funkčný stav obličiek narušený, plocha pod krivkou koncentrácie - čas a polčas rozpadu závisia od klírensu kreatinínu.

svedectvo

Liečba pľúcneho tromboembolizmu a / alebo akútnej hlbokej žilovej trombózy a prevencia úmrtí z týchto chorôb; prevencia systémového tromboembolizmu, mŕtvica a zníženie kardiovaskulárnej mortality u pacientov s fibriláciou predsiení; prevencia žilovej tromboembólie u pacientov po ortopedických operáciách; prevenciu pľúcnej embólie a / alebo rekurentnej hlbokej žilovej trombózy a úmrtí na tieto ochorenia.

Spôsob aplikácie dabigatranetexilátu a dávky

Dabigatran etexilát sa užíva ústami. Denná dávka je 110 - 300 mg, v závislosti od dôkazu; liek sa užíva 1 - 2 krát denne; liečebný režim a trvanie užívania závisia od klinickej situácie a indikácií. Ak je to nutné, spoločné používanie dabigatran etexilátu a aktívny inhibítory P-glykoproteínu (chinidín, amiodarón, verapamil), a za stredne riešiť funkcie obličiek (s klírensom kreatinínu 30 - 50 ml / min), u pacientov starších ako 75 rokov a prekonal na gastrointestinálnom krvácaní by sa mal upraviť režim dávkovania. Prechod od dabigatranu na parenterálne podávanie antikoagulancií a naopak, rovnako ako použitie dabigatran etexilátu pre príjem antagonistu K vitamínové a naopak sa musia vykonávať na špeciálnom okruhu, v závislosti od klinickej situácie a indikáciou.
Pri zvýšených rizikách krvácania používajte dabigatran-etexilát opatrne. Pri užívaní dabigatranu etexilátu je možné krvácanie akejkoľvek lokalizácie. Zníženie hemoglobínu alebo / a hematokritu v krvi, pokles krvného tlaku je dôvodom na hľadanie zdroja krvácania. Na zistenie nadmernej antikoagulačnej aktivity lieku je potrebné aplikovať testy na stanovenie času zrážania trombínu alebo ecarinu. Ak tieto testy nie sú k dispozícii, je potrebné použiť test na stanovenie aktivovaného parciálneho tromboplastínového času.
Prijatie dabigatran-etexilátu sa musí zrušiť s rozvojom akútneho zlyhania obličiek.
Zníženie funkcie obličiek (s klírensom kreatinínu 30-50 ml / min), vek nad 75 rokov, kombinované použitie inhibítora P-glykoproteínu môže viesť k zvýšeniu sérovej hladiny lieku. Prítomnosť týchto faktorov (dokonca aj jedného) môže zvýšiť riziko krvácania.
Neodporúča sa používať spolu dronedarón a dabigatran.
Zvyšovať riziko krvácania môžu zdieľať dabigatran etexilátu a sleduyuschh činidiel: deriváty heparínu, nefrakcionovaného heparínu (s výnimkou dávky sú nutné na udržanie priechodnosti arteriálnej alebo venóznej katéter), fondaparín sodný, nízkomolekulárne heparíny blokátory glykoproteín GP ILB / IIIa receptoru krvných doštičiek, trombolytickej lieky, tikagrelor, dextrán, tiklopidín, rivaroxaban, inhibítory P-glykoproteínu (takrolimus, itrakonazol, cyklosporín, nelfinavir, ritonavi Sachinavir), antagonisti vitamínu K, ostatné antikoagulanciá, protidoštičkové lieky (vrátane aspirínu a klopidogrelu), nesteroidné protizápalové lieky, selektívny inhibítor spätného vychytávania serotonínu.
Pri zvýšenom riziku krvácania (napríklad pri nedávnej rozsiahlej traume, biopsii, bakteriálnej endokarditíde) je potrebné sledovať stav pacienta na včasné zistenie príznakov krvácania.
Použitie fibrinolytických látok sa môže brať do úvahy iba pri normálnych hodnotách trombínu, času zrážania ekarinovogo, času aktivovaného parciálneho tromboplastínu.
Pacienti, ktorí dostávajú liek, zvyšujú riziko krvácania počas invazívnych alebo chirurgických zákrokov. Preto by mal byť dabigatran-etexilát zrušený najmenej jeden deň pred ich držaním. Pred vykonaním rozsiahlych operácií, ktoré vyžadujú úplnú hemostázu alebo u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania, má byť liek prerušený 2-4 dni pred operáciou. Musíte vedieť, že klírens dabigatranu sa môže rozšíriť v prípade zlyhania obličiek. Dabigatran etexilát je kontraindikovaný pri závažnom zlyhaní obličiek (s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml / min), ale ak sa liek ešte používa, má sa tento liek zrušiť najmenej 5 dní pred operáciou. Prijatie dabigatran-etexilátu sa má dočasne prerušiť počas pohotovostnej operácie. Chirurgický zákrok sa odporúča vykonať skôr ako 12 hodín po poslednej dávke dabigatran-etexilátu, ak existuje takáto možnosť. Riziko krvácania sa zvyšuje, ak chirurgický zákrok nemôže byť oneskorený. V tomto prípade posúďte pomer medzi potrebou núdzového zásahu a rizikom krvácania.
Postupy ako spinálna anestézia môžu tiež vyžadovať úplné obnovenie hemostázy. Pri opakovanej alebo traumatickej poraneniami chrbtice a dlhodobom používaní epidurálneho katétra sa môže zvýšiť riziko vzniku epidurálneho hematómu alebo krvácania do chrbtice. Prvá dávka lieku sa nemá používať do 2 hodín po odstránení katétra. Pacienti majú byť sledovaní, aby sa vylúčili neurologické príznaky, ktoré môžu byť spôsobené epidurálnym hematómom alebo krvácaním chrbtice.
Použite dabigatran-etexilát s opatrnosťou vodičov vozidiel a ľudí, ktorých povolania sú spojené so zvýšenou koncentráciou a psychomotorickou rýchlosťou.

kontraindikácie

precitlivenosť; hemoragická diateza; klinicky významné aktívne krvácanie; spontánne alebo farmakologicky indukované poškodenie hemostázy; závažné zlyhanie obličiek (klírens kreatinínu menej ako 30 ml / min); poškodenie orgánov v dôsledku klinicky významného krvácania (vrátane hemoragickej mozgovej príhody počas šiestich mesiacov pred začiatkom liečby); prítomnosť malígnych nádorov s vysokým rizikom krvácania; významné riziko závažného krvácania z nedávnej alebo už existujúcej ulcerácie gastrointestinálneho traktu; nedávna chirurgia chrbtice alebo mozgu alebo oftalmológia, nedávne vnútrolebečné krvácanie, nedávne poškodenie miechy alebo mozgu; vrodené arteriovenózne poruchy; vaskulárne aneuryzmy alebo veľké intracerebrálne alebo intravertebrálne vaskulárne poruchy; podozrenie alebo prítomnosť kŕčových žíl v pažeráku; zdieľanie ketokonazolu na systémové použitie, itrakonazol, cyklosporín, dronedarón, takrolimus; zdieľanie iné antikoagulanty, vrátane heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou (dalteparínom, enoxaparín, atď), nefrakcionovaný heparín, perorálne antikoagulanciá (rivaroxabanu, warfarín, apixabán, atď), deriváty heparínu (fondaparínu, atď), ale s prechodom z alebo do prijatia dabigatran etexilátu alebo v prípade použitia nefrakcionovaného heparínu v dávkach, ktoré sú potrebné na udržanie arteriálneho alebo centrálneho venózneho katétra; prítomnosť protetických srdcových chlopní; zhoršená funkcia pečene a patológia pečene, ktoré môžu ovplyvniť prežitie; vek do 18 rokov (nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje).

Obmedzenia používania

Podmienky, ktoré zvyšujú riziko krvácania: mierne znížená funkcia obličiek (klírens kreatinínu 30-50 ml / min) vo veku 75 rokov a staršie, zdieľanie inhibítorov P-glykoproteínu (iné ako tie, ktoré sú uvedené v kontraindikáciách), vrodené alebo získané ochorenia koagulačného systému, telesná hmotnosť menšia ako 50 kg, trombocytopénia alebo funkčné defekty doštičiek, súbežné podávanie kyseliny acetylsalicylovej, nesteroidné protizápalové lieky, selektívne inhibítory spätného vychytávania serotonínu, clo pidogrelu, selektívnych inhibítorov spätného vychytávania norepinefrínu, ako aj iných liekov, ktorých použitie môže narušiť hemostázu; bakteriálnej endokarditídy, nedávnej rozsiahlej traumy alebo biopsie, gastritídy, ezofagitídy alebo gastroezofageálneho refluxu.

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Údaje o použití dabigatran-etexilátu počas tehotenstva nie sú k dispozícii. Neznáme riziko u ľudí. Negatívne účinky na postnatálny vývoj novorodencov alebo plodnosť v experimentálnych štúdiách neboli stanovené. Ženy v reprodukčnom veku musia používať spoľahlivé metódy antikoncepcie, aby vylúčili nástup tehotenstva počas farmakoterapie. V prípade tehotenstva by sa malo používanie lieku prerušiť, s výnimkou prípadov, keď očakávaný prínos pre matku je vyšší ako možné riziko pre plod. V čase liečby etexilátom dabigatranu má byť dojčenie zastavené.

Vedľajšie účinky dabigatranetexilátu

Krv a obehový systém: trombocytopénia, anémia, krvácanie, hematóm, krvácanie z rany.
Nervový systém: intrakraniálne krvácanie.
Imúnny systém: reakcie z precitlivenosti vrátane vyrážky, pruritu, urtikárie, bronchospazmu.
Tráviaci systém: krvácanie z konečníka, krvácanie do tráviaceho traktu, hemoroidy krvácanie, hnačka, bolesti brucha, dyspepsia, ulcerácia sliznice gastrointestinálneho traktu, nevoľnosť, gastroezofageálna refluxnej choroby, gastroezofagit, vracanie, zvýšenie pečeňových transamináz, dysfágia, hyperbilirubinémia, porušenie funkcie pečene.
Respiračný systém: hemoptýza, krvácanie z nosa.
Muskuloskeletálny systém: hemartróza.
Urogenitálny systém: hematúria, urogenitálne krvácanie.
Kožné a podkožné tkanivá: hemoragický syndróm kože.
Poškodenie, toxicita a komplikácie pri procesoch: krvácanie z katétra miesta krvácanie z miesta vpichu krvácanie z miesta chirurgického prístupu, traumatické hematóm, krvácanie po ošetrení rán, krvné výrony po ošetrení rán, sekrécia z výboje rany z rany po ošetrení, pooperačná anémia, drenáž rany, drenáž po ošetrení rany.

Interakcia dabigatranetexilátu s inými látkami

Súbežné používanie dabigatran-etexilátu s liekmi (vrátane antagonistov vitamínu K), ktoré ovplyvňujú koagulačné procesy alebo hemostázu, môže významne zvýšiť riziko krvácania.
Dabigatran etexilát je substrát pre transportnú molekulu P-glykoproteínu. Zdieľanie inhibítorov P-glykoproteínu (verapamil, amiodarón, dronedarón, chinidín, klaritromycín, ketokonazolu na systémové použitie, ulipristal, ticagreloru, takrolimus, cyklosporín), zvyšuje hladiny dabigatranu v krvnom sére.
Dabigatran etexilát nie je klinicky významným inhibítorom P-glykoproteínu. Pri zdieľaní dabigatran-etexilátu a digoxínu, ktorý je substrátom P-glykoproteínu, neboli pozorované žiadne farmakokinetické interakcie. Vandetanib, ktorého exkrécia sa vyskytuje za účasti transportéra P-glykoproteínu, môže zvýšiť plazmatickú koncentráciu dabigatran-etexilátu.
Je potrebné vyhnúť sa zdieľaniu dabigatranetexilátu s induktormi P-glykoproteínu (rifampicín, karbamazepín, ľubovník bodkovaný a iní), pretože účinok dabigatranu sa zníži.
Pri podávaní dabigatran-etexilátu a kyseliny acetylsalicylovej zvyšuje klopidogrel riziko krvácania.
Pantoprazol a iné inhibítory protónovej pumpy znižujú plochu pod krivkou koncentrácie - čas dabigatranetexilátu.

predávkovať

Pri predávkovaní dabigatran-etexilátom sa môžu objaviť hemoragické komplikácie. Zrušenie lieku, uskutočnenie symptomatickej liečby; odporúča sa zabezpečiť primeranú diurézu; uskutočniť doplnenie cirkulujúceho objemu krvi a chirurgickej hemostázy; transfúzia čerstvej zmrazenej plazmy alebo použitie čerstvej plnej krvi; rekombinantný faktor VIIa alebo koncentráty II, IX alebo X koagulačných faktorov alebo koncentrátov aktivovaného protrombínového komplexu; pre trombocytopéniu sa môže zvážiť použitie trombocytov; liek sa môže vylúčiť počas hemodialýzy, ale klinické skúsenosti s dialýzou pri predávkovaní sú obmedzené; špecifická antidota chýba.

Dabigatran-etexilát (dabigatran-etexilát)

Obsah

Štrukturálny vzorec

Ruský názov

Latinský názov látky Dabigatran etexilát

Chemický názov

Etyl-3-<[(2-<[(4-fenyl) amino] metyl} -l-metyl-lH-benzimidazol-5-yl) karbonyl] (pyridín-2-ylaminojpropanoátu (ako mezylát)

Hrubý vzorec

Farmakologická skupina látky Dabigatran etexilát

Nozologická klasifikácia (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristika látky Dabigatran etexilát

Priamy inhibítor trombínu.

Dabigatran etexilát mesilát - od žlto-bieleho až žltého prášku. Nasýtený roztok vo vode má rozpustnosť 1,8 mg / ml. Ľahko rozpustný v metanole, málo rozpustný v etanole a málo rozpustný v izopropanole. Molekulová hmotnosť - 723,86 (mezylát); 627,75 (báza).

farmakológia

Dabigatran etexilát je prekurzor aktívnej formy dabigatranu s nízkou molekulovou hmotnosťou, ktorý nie je farmakologicky aktívny. Po požití dabigatranu sa etexilát rýchlo absorbuje v gastrointestinálnom trakte a prevádza sa na dabigatran hydrolýzou katalyzovanou esterázami v pečeni a krvnej plazme. Dabigatran je silný konkurenčný reverzibilný priamy inhibítor trombínu a hlavná účinná látka v krvnej plazme. Pretože trombín (serínová proteáza) konvertuje fibrinogén na fibrín počas koagulácie, inhibícia aktivity trombínu zabraňuje tvorbe trombu. Dabigatran má inhibičný účinok na voľný trombín, trombín viazaný na fibrínovú zrazeninu a agregáciu krvných doštičiek indukovanú trombínom. V experimentálnych štúdiách na rôznych modeloch trombózy in vivo a ex vivo sa po perorálnom podaní potvrdil antitrombotický účinok a antikoagulačná aktivita dabigatranu po iv podaní a dabigatran-etexilát. Bola stanovená priama korelácia medzi koncentráciou dabigatranu v krvnej plazme a závažnosťou antikoagulačného účinku. Dabigatran predlžuje čas APTT, ekarinovo zrážanie (EVS) a trombínový čas (TV).

Prevencia žilovej tromboembólie (VTE) po endoprotetickej liečbe veľkých kĺbov

Klinické štúdie u pacientov podstupujúcich ortopedickú operáciu - kĺbu kolenného a bedrového kĺbu - uchovanie potvrdené hemostatickou parametrov žiadosti a rovnocennosť 75 alebo 110 mg dabigatran etexilátu vo 14 hodín po operácii a následnej udržiavacej dávke 150 alebo 220 mg jedenkrát denne počas 6-10 dní (s chirurgickým zákrokom na kolennom kĺbe) a 28-35 dní (na bedrovom kĺbe) v porovnaní s enoxaparínom sodným v dávke 40 mg 1 denne, ktorý sa použil deň pred a po operácii.

Rovnocennosť antitrombotického účinku dabigatran-etexilátu sa ukázala, keď sa použilo 150 alebo 220 mg v porovnaní s enoxaparínom sodným v dávke 40 mg denne pri hodnotení hlavného koncového ukazovateľa, ktorý zahŕňa všetky prípady VTE a celkovú mortalitu.

Prevencia mŕtvice a systémovej tromboembolizmu u pacientov s fibriláciou predsiení

V dlhej, v priemere asi 20 mesiacov uplatnenie u pacientov s fibriláciou predsiení a stredné alebo vysoké riziko mŕtvice alebo systémové tromboembolických bolo preukázané, že dabigatran etexilátu dávku 110 mg, určený 2 krát denne, nie je horší ako výkon warfarínu prevenciu mŕtvice a systémovej tromboembolizmus u pacientov s fibriláciou predsiení; aj v skupine s dabigatranom sa pozorovalo zníženie rizika intrakraniálneho krvácania a celkové krvácanie. Použitie vyššej dávky (150 mg dvakrát denne) významne znížilo riziko ischemickej a hemoragickej mozgovej príhody, kardiovaskulárnej mortality, intrakraniálneho krvácania a celkovej frekvencie krvácania v porovnaní s warfarínom. Nižšia dávka dabigatranu bola charakterizovaná výrazne nižším rizikom závažného krvácania v porovnaní s warfarínom.

Čistý klinický účinok bol stanovený určením kombinovaného koncového bodu vrátane incidencie mŕtvice, systémového tromboembolizmu, pľúcneho tromboembolizmu, akútneho infarktu myokardu, kardiovaskulárnej mortality a závažného krvácania.

Ročný výskyt týchto udalostí u pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát bol nižší ako u pacientov užívajúcich warfarín.

Zmeny v laboratórnych parametroch funkcie pečene u pacientov liečených dabigatran-etexilátom boli pozorované s porovnateľnou alebo nižšou frekvenciou v porovnaní s pacientmi užívajúcimi warfarín.

Prevencia tromboembolizmu u pacientov s protetickými srdcovými chlopňami

V klinických štúdiách aplikácie dabigatranu a warfarínu u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok fázy II nahradiť ventilu mechanickú protetickú srdca (nedávno vykonanej operácie a operácie vykonávané po dobu dlhšiu ako 3 mesiace ago), bolo zistené, zvýšený výskyt trombóz a celkový počet krvácanie (najmä z dôvodu menšieho krvácania ) u pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát. V počiatočnom pooperačnom období bolo hlavné krvácanie prevažne charakterizované hemoragickým výpotkom v perikardu, najmä u pacientov, ktorým bol predpísaný dabigatran-etexilát v počiatočnom období (3. deň) po chirurgickej náhrade srdcových chlopní.

Tromboembolické komplikácie a krvácanie u pacientov s protetickými srdcovými chlopňami

Bezpečnosť a účinnosť dabigatran etexilátu hodnotila v štúdii RE-ALIGN, v ktorom pacienti s mušle mechanickým umelej srdcovej chlopne (v poslednej dobe implantovaný alebo implantovaný dlhšie ako 3 mesiace pred pacientov zaradením do štúdie) boli náhodne pridelených k warfarínu alebo dávkou dabigatran etexilátu 150, 220 alebo 300 mg dvakrát denne. Štúdia RE-ALIGN bola predčasne ukončená z dôvodu vyššej frekvencie tromboembolických príhod (trombóza ventilu mŕtvica, prechodný ischemický atak a infarktu myokardu) a veľkých krvácanie (hlavne pooperačné perikardiálna efúzia, ktoré vyžadujú zásahy na obnovenie rovnováhy hemodynamického) Group dabigatran liečby v porovnaní s warfarín. Tieto krvácania a tromboembolické komplikácie boli zaznamenané tak u pacientov, ktorí začali užívať dabigatran-etexilát do troch dní po chirurgickom zákroku na implantáciu mechanického ventilu, a u pacientov, u ktorých boli implantované ventily viac ako 3 mesiace predtým, ako boli zahrnuté do štúdie. V tejto súvislosti je použitie dabigatranetexilátu kontraindikované u pacientov s mechanickými ventilovými protézami (pozri "Kontraindikácie").

Použitie dabigatran-etexilátu na prevenciu tromboembolických komplikácií u pacientov s fibriláciou predsiení alebo za prítomnosti iných foriem chlopňovej choroby srdca vrátane prítomnosti bioprotézy srdcovej chlopne sa neskúmalo a neodporúča sa.

Liečba akútnej hlbokej žilovej trombózy (DVT) a / alebo pľúcnej tromboembólie (PE) a prevencia úmrtí spôsobených týmito ochoreniami

Výsledky klinických štúdií u pacientov s akútnou THV a / alebo pľúcnou embóliou, ktorí na začiatku dostávali parenterálnu liečbu najmenej 5 dní, potvrdili, že dabigatran-etexilát v dávke 150 mg, podávaný 2-krát denne, nebol nižší ako warfarín z hľadiska účinnosti pri znižovaní frekvenciu recidivujúcej symptomatickej THV a / alebo pľúcnej embólie a úmrtia v dôsledku týchto ochorení počas 6-mesačného obdobia liečby. U pacientov liečených dabigatran-etexilátom sa krvácanie pozorovalo oveľa menej často ako u pacientov užívajúcich warfarín.

Incidencia infarktu myokardu vo všetkých prebiehajúcich štúdiách s VTE vo všetkých liečebných skupinách bola nízka.

Indikátory funkcie pečene. V štúdiách s aktívnymi porovnávacími liekmi sa u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát, s porovnateľnou alebo nižšou frekvenciou ako u pacientov, ktorí dostávali warfarín, vyskytli možné zmeny parametrov funkcie pečene. V štúdii s placebom nedošlo k významnému rozdielu v zmenách ukazovateľov funkcie pečene, ktoré môžu mať klinický význam, medzi skupinami používajúcimi dabigatran a placebo.

Prevencia recidivujúceho THV a / alebo pľúcnej embólie a smrť spôsobená týmito ochoreniami

Výsledky klinických štúdií u pacientov s recidivujúce DVT a PE už liečených po dobu 3 až 12 mesiacov antikoagulačnej liečby a v prípade potreby jeho predĺženia, potvrdila, že liečba dabigatran etexilátu 150 mg dvakrát denne, nie sú nižšie než terapeutický účinok warfarínu (p = 0,0135). U pacientov liečených dabigatran-etexilátom sa krvácanie pozorovalo oveľa menej často ako u pacientov užívajúcich warfarín.

V štúdii porovnávajúcej dabigatran-etexilát s placebom u pacientov, ktorí už dostávali antagonisty vitamínu K počas 6 až 18 mesiacov, sa zistilo, že dabigatran bol lepší ako placebo pri prevencii recidivujúceho symptomatického DVT / PELA vrátane úmrtí z neznámej príčiny; zníženie rizika počas liečby bolo 92% (p 80 ml / min.

Pri použití hemodialýzy u pacientov bez fibrilácie predsiení sa zistilo, že množstvo vylúčeného liečiva je úmerné rýchlosti toku krvi. Trvanie dialýzy pri prietoku dialyzátora 700 ml / min. bol 4 hodiny a rýchlosť prietoku krvi bola 200 ml / min alebo 350-390 ml / min. Výsledkom bolo odstránenie 50 a 60% koncentrácií voľného a celkového dabigatranu. Antikoagulačná aktivita dabigatranu sa znížila so znižujúcimi sa plazmatickými koncentráciami, vzťah medzi PK a PD sa nezmenil.

Dysfunkcia pečene. U pacientov so stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (7-9 bodov na stupnici Child-Pugh) nedošlo k žiadnej zmene koncentrácie dabigatranu v krvnej plazme v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene.

Telesná hmotnosť V štúdiách boli bazálne koncentrácie dabigatranu u pacientov s hmotnosťou> 100 kg približne o 20% nižšie ako u pacientov s hmotnosťou 50 až 100 kg. Telesná hmotnosť väčšiny (80,8%) pacientov bola ≥ 50 až 12 mesiacov u 4936, 4939 a 5193 pacientov,> 24 mesiacov u 2387, 2405 a 2470 pacientov s priemernou expozíciou 20,5; 20,3 a 21,3 mesiaca, celkový počet osôb 10,242; 10,261 a 10,659.

Ukončenie užívania drog v štúdii RE-LY

Frekvencia nežiaducich reakcií vedúcich k ukončeniu liečby bola 21% u tých, ktorí užívali dabigatran-etexilát v dávke 150 mg a 16% u pacientov užívajúcich warfarín. Najčastejšie nežiaduce reakcie vedúce k prerušeniu dabigatran-etexilátu boli krvácanie a gastrointestinálne príhody (tj dyspepsia, nauzea, bolesť v hornej časti brucha, gastrointestinálne krvácanie, hnačka).

Informácie o dávke 110 mg dabigatran-etexilátu sú obmedzené, pretože táto dávka nie je schválená na použitie pre túto indikáciu.

Nižšie sú uvedené údaje o výskyte závažného krvácania počas liečby v štúdii RE-LY. Veľké krvácanie sa definovalo ako krvácanie, sprevádzané jedným alebo viacerými z nasledujúcich príznakov: zníženie hladiny hemoglobínu ≥ 2 g / dl, transfúzia ≥ 2 jednotiek červených krviniek, krvácanie v životne dôležitej oblasti alebo smrteľný výsledok. Intrakraniálne krvácanie zahŕňalo intracerebrálne (hemoragické cievne mozgové príhody), subarachnoidálne a subdurálne krvácanie.

Potvrdené prípady závažného krvácania u pacientov 1 počas liečby

Vedľa názvu bol indikovaný počet pacientov, u ktorých bolo zaznamenané veľké krvácanie pri užívaní dabigatran-etexilátu v dávke 150 mg; v zátvorkách - frekvencia tohto krvácania v percentách na 100 osôb-rokov (%) 2; oddelené čiarkami - podobné údaje v skupine pacientov užívajúcich warfarín; ďalej pomer rizika dabigatranetexilátu / warfarínu (95% CI).

Dabigatran etexilát v dávke 150 mg užíval 6059 pacientov, warfarín - 5998 pacientov.

Veľké krvácanie 3: 350 (3,47), 374 (3,58), 0,97 (0,84; 1,12).

Intrakraniálne krvácanie 4: 23 (0,22), 82 (0,77), 0,29 (0,18, 0,46).

- Hemoragická mŕtvica 5: 6 (0,06), 40 (0,37), 0,16 (0,07, 0,37).

- Iné typy intrakraniálneho krvácania: 17 (0,17), 46 (0,43), 0,38 (0,22, 0,67).

Gastrointestinálne krvácanie: 162 (1,59), 111 (1,05), 1,51 (1,19; 1,92).

Zlé krvácanie 6: 7 (0,07), 16 (0,15), 0,45 (0,19; 1,1).

- Intrakraniálne krvácanie: 3 (0,03), 9 (0,08), 0,35 (0,09; 1,28).

- Extrakraniálne krvácanie 7: 4 (0,04), 7 (0,07), 0,59 (0,17, 2,02).

1 Pacienti počas liečby alebo 2 dni po ukončení štúdie. Prípady závažného krvácania v každej podkategórii boli spočítané raz pre jedného pacienta, ale pacienti môžu mať krvácanie z niekoľkých podkategórií.

2 Ročná frekvencia udalostí na 100 pacient-rokov = 100 × počet účastníkov s udalosťou / osobou-rokov. Osobné roky boli definované ako kumulatívny počet dní od prvej dávky lieku do dňa nástupu udalosti, deň poslednej dávky lieku + 2, dátum úmrtia (akýkoľvek dátum, ktorý prišiel ako prvý) u všetkých liečených pacientov, vydelený 365,25. V prípade opakovaných udalostí tej istej kategórie bola zvážená prvá udalosť.

3 Definované ako krvácanie sprevádzané jedným alebo viacerými z nasledujúcich príznakov: zníženie hladiny hemoglobínu ≥ 2 g / dl, transfúzia ≥ 2 jednotiek červených krviniek, krvácanie v životne dôležitom prostredí alebo smrteľný výsledok.

4 Intrakraniálne krvácanie zahŕňalo intracerebrálne (hemoragické cievne mozgové príhody), subarachnoidálne a subdurálne krvácanie.

5 Podľa výsledkov analýzy vykonanej počas liečby založenej na bezpečnosti obyvateľstva.

6 Skoré krvácanie: potvrdilo sa veľké krvácanie, ako bolo definované vyššie, s výskumným pracovníkom uvádzajúcim smrteľný následok, ktorého hlavnou príčinou bolo krvácanie.

7 Extrakraniálne smrteľné krvácanie: veľké krvácanie, ako bolo definované vyššie, a úmrtie, ktorého hlavnou príčinou bolo krvácanie, ale bez príznakov intrakraniálneho krvácania na základe klinického hodnotenia výskumného pracovníka.

Vyššia hladina akéhokoľvek gastrointestinálneho krvácania bola pozorovaná u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát v dávke 150 mg, ako u pacientov, ktorí dostávali warfarín (6,6 vs. 4,2%).

Riziko závažného krvácania bol podobný pri príjme dabigatran etexilátu 150 mg a warfarín vo všetkých hlavných podskupín definovaných základnými charakteristikami, s výnimkou veku, kedy došlo k tendenciu k vyššej frekvencii závažného krvácania pri príjme dabigatran etexilátu (pomer rizika 1,2; 95 % CI: 1 až 1,5) u pacientov ≥ 75 rokov.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

Pacienti, ktorí dostávali dabigatran-etexilát v dávke 150 mg, mali vyšší výskyt gastrointestinálnych nežiaducich reakcií (35 verzus 24% pacientov užívajúcich warfarín). Zvyčajne sa jednalo o dyspepsia (vrátane bolesti v hornej časti brucha, bolesti brucha, bolesti brucha a nadbrušku nepohodlie) a príznaky gastritopodobnye (vrátane GERD, erozívna ezofagitída, gastritída, žalúdočné krvácanie, hemoragickej gastritíde, hemoragické erozívna gastritídu, vredy GIT).

V štúdii RE-LY bola hlásená precitlivenosť na lieky (vrátane urtikárie, vyrážky a pruritu), alergický edém, anafylaktická reakcia a anafylaktický šok.

Dabigatran etexilát v dávke 150 mg trval 2553 pacientov, warfarín - 2554 pacientov.

Veľké krvácanie 1: 37 (1,4), 51 (2), 0,73 (0,48; 1,11).

- Zlé krvácanie: 1 (0,04), 2 (0,1).

- Krvácanie v vitálnej oblasti alebo orgáne: 7 (0,3), 15 (0,6).

- Zníženie Hb ≥2 g / dl alebo transfúzia ≥ 2 jednotky plnej krvi alebo červených krviniek: 32 (1,3), 38 (1,5).

Silné krvácanie v rôznych oblastiach 2

- Intrakraniálne: 2 (0,1), 5 (0,2).

- Retroperitoneálna: 2 (0,1), 1 (0,04).

- Intra-artikulárne: 2 (0,1), 4 (0,2).

- Intramuskulárne: 2 (0,1), 6 (0,2).

- Gastrointestinálne: 15 (0,6), 14 (0,5).

- Urogenitálna: 7 (0,3), 14 (0,5).

- Iné: 8 (0,3), 8 (0,3).

Klinicky významné krvácanie, ktoré nie je spojené s veľkým: 101 (4), 170 (6,7), 0,58 (0,46, 0,75).

Každé krvácanie: 411 (16,1), 567 (22,7), 0,7 (0,61, 0,79).

Poznámka: prípad ťažkého krvácania môže spĺňať viac ako jedno kritérium.

1 Pacienti s najmenej jednou epizódou závažného krvácania.

2 Oblasť krvácania označuje hodnotiteľ. Pacienti môžu mať krvácanie na viac ako jednom mieste.

2 Interval spoľahlivosti.

Frekvencia akéhokoľvek gastrointestinálneho krvácania u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát v dávke 150 mg, bola 3,1% (2,4% s warfarínom).

Štúdie RE-MEDY a RE-SONATE poskytli informácie o bezpečnosti používania dabigatranetexilátu na zníženie rizika recidivujúceho HŽT a PE.

Štúdia RE-MEDY je aktívna kontrolovaná štúdia (warfarín), v ktorej 1430 pacientov, ktorí predtým dostali perorálnu antikoagulačnú liečbu počas 3 až 12 mesiacov, dostávali dabigatran-etexilát v dávke 150 mg dvakrát denne. U pacientov zahrnutých do štúdie RE-MEDY bola trvanie kombinovanej liečby až do 3 rokov, priemerná expozícia bola 473 dní.

Nasledujúca štúdia lieku RE-MEDY o frekvencii krvácania.

Vedľa názvu bol zaznamenaný počet pacientov, u ktorých bol počas liečby dabigatran-etexilátom v dávke 150 mg dvakrát denne zaznamenaný krvácanie; v zátvorkách - frekvencia tohto krvácania v percentách; oddelené čiarkami - podobné údaje v skupine pacientov užívajúcich warfarín; ďalej len pomer rizika (95% CI) 3.

Dabigatran etexilát v dávke 150 mg sa užíval u 1430 pacientov, warfarín - 1426 pacientov.

Veľké krvácanie 1: 13 (0,9), 25 (1,8), 0,54 (0,25; 1,16).

- Zlé krvácanie: 0, 1 (0,1).

- Krvácanie v životne dôležitej oblasti alebo orgáne: 7 (0,5), 11 (0,8).

- Zníženie hladín Hb ≥2 g / dl alebo transfúzia ≥ 2 jednotiek celkovej krvi alebo červených krviniek: 7 (0,5), 16 (1,1).

Veľké krvácanie v rôznych oblastiach 2.

- Intrakraniálne: 2 (0,1), 4 (0,3).

- Intraokulárne: 4 (0,3), 2 (0,1).

- Retroperitoneálne: 0, 1 (0,1).

- Intraartikulárne: 0, 2 (0,1).

- Intramuskulárne: 0,4 (0,3).

- Gastrointestinálne: 4 (0,3), 8 (0,6).

- Urogenitálne: 1 (0,1), 1 (0,1).

- Iné: 2 (0,1), 4 (0,3).

Klinicky významné krvácanie nesúvisiace s veľkým: 71 (5), 125 (8,8), 0,56 (0,42, 0,75).

Každé krvácanie: 278 (19,4), 373 (26,2), 0,71 (0,61, 0,83).

Poznámka: prípad ťažkého krvácania môže spĺňať viac ako jedno kritérium.

1 Pacienti s najmenej jednou epizódou závažného krvácania.

2 Oblasť krvácania označuje hodnotiteľ. Pacienti môžu mať krvácanie na viac ako jednom mieste.

3 Interval spoľahlivosti.

V štúdii RE-MEDY bola frekvencia akéhokoľvek gastrointestinálneho krvácania u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát v dávke 150 mg, 3,1% (oproti 2,2% pri použití warfarínu).

RE-SONATE je placebom kontrolovaná štúdia, v ktorej 684 pacientov dostávalo dabigatran-etexilát v dávke 150 mg dvakrát denne po 6-18 mesiacoch perorálnej antikoagulačnej liečby. U pacientov zahrnutých do štúdie RE-SONATE bola trvanie kombinovanej liečby až 9 mesiacov, priemerná hodnota expozície bola 165 dní.

Nasleduje štúdia RE-SONATE o frekvencii krvácania.

Vedľa uvedeného počtu pacientov, u pacientov liečených dabigatran etexilátu 150 mg dvakrát denne bol zaznamenaný krvácaním v zátvorkách - frekvencia krvácanie v percentách, čiarkou - podobná dáta v skupine pacientov liečených warfarínom, ďalej - HR (95% CI) 3.

Dabigatran etexilát v dávke 150 mg užíval 684 pacientov, warfarín - 659 pacientov.

Veľké krvácanie 1: 2 (0,3), 0.

Krvácanie v životne dôležitej oblasti alebo orgáne: 0, 0.

Gastrointestinálne: 2 (0,3), 0.

Klinicky významné krvácanie, ktoré nie je spojené s veľkým: 34 (5), 13 (2), 2,54 (1,34, 4,82).

Každé krvácanie: 72 (10,5), 40 (6,1), 1,77 (1,2, 2,61).

Poznámka: prípad ťažkého krvácania môže spĺňať viac ako jedno kritérium.

1 Pacienti s najmenej jednou epizódou závažného krvácania.

2 Oblasť krvácania označuje hodnotiteľ. Pacienti môžu mať krvácanie na viac ako jednom mieste.

3 Interval spoľahlivosti.

V štúdii RE-SONATE bol výskyt akéhokoľvek gastrointestinálneho krvácania u pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát v dávke 150 mg 0,7% (0,3% v porovnaní s placebom).

Klinické prípady infarktu myokardu

V štúdiách s aktívnou kontrolou u pacientov s VTE bol vyšší výskyt klinicky významného infarktu myokardu zaznamenaný u pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát [0,66 na 100 pacientských rokov] než u pacientov, ktorí dostávali warfarín [5 (0,17 na 100 pacientských rokov)]. V placebom kontrolovanej štúdii bol podobný výskyt nefatálneho a fatálneho klinicky významného infarktu myokardu zaznamenaný u pacientov, ktorí dostávali dabigatran etexilát [1 (0,32 na 100 pacientských rokov)] a u tých, ktorí dostávali placebo [1 (0,34 na 100 pacient-rokov)].

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

V štyroch základných štúdiách mali pacienti, ktorí dostávali dabigatran etexilát v dávke 150 mg, podobnú frekvenciu nežiaducich reakcií na gastrointestinálny trakt (24,7 oproti 22,7% u pacientov užívajúcich warfarín). Dyspepsia (vrátane bolesti v hornej časti brucha, bolesti brucha, bolesti brucha a v epigastriu nepohodlie) bola pozorovaná u 7,5% pacientov liečených dabigatran etexilátu v porovnaní s 5,5% s warfarínom, gastritopodobnye symptómy (vrátane gastritídy, GERD, ezofagitída, erozívna gastritída a krvácanie) boli pozorované v 3% prípadov oproti 1,7%.

V 4 základných štúdiách bola u 0,1% pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát, pozorovaná precitlivenosť na lieky (vrátane urtikárie, vyrážky a pruritu), alergický edém, anafylaktická reakcia a anafylaktický šok.

Prevencia DVT a PEH po protetike bedrového kĺbu

V dvoch dvojito zaslepených, randomizovaných, aktívne kontrolovaných štúdiách s dabigatran-etexilátom (RE-NOVATE a RE-NOVATE II) bolo 5476 pacientov. Demografické charakteristiky boli podobné v štúdiách aj medzi skupinami liečených. Približne 45,3% pacientov bolo mužov, priemerný vek bol 63,2 roka. Väčšina pacientov bola kaukazská (96,1%), 3,6% mongoloidná a 0,3% negroidná s priemerným Cl kreatinínom 92 ml / min.

Prípady krvácania zo štúdií RE-NOVATE a RE-NOVATE II boli klasifikované ako závažné krvácanie, ak spĺňali aspoň jedno z nasledujúcich kritérií: smrteľné krvácanie; symptomatické krvácanie v vitálnej oblasti alebo orgáne (intraokulárne, intrakraniálne, intraspinálne alebo retroperitoneálne krvácanie); krvácanie spôsobilo zníženie hladiny Hb o ≥ 2 g / dl (1,24 mmol / l) alebo viac; čo vedie k transfúzii 2 alebo viacerých jednotiek celkovej krvi alebo červených krviniek; vyžaduje prerušenie liečby; spôsobiť reoperáciu.

Štúdia RE-NOVATE na posúdenie účinnosti dabigatran etexilátu pre prevenciu hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie u pacientov podstupujúcich náhradu bedrového kĺbu, porovnanie dabigatran etexilátu 75 mg smerom dovnútra cez 14 hodín po operácii a potom v dávke 150 mg jedenkrát denne, dabigatranetexilátu v dávke 110 mg perorálne po 1-4 hodinách po chirurgickom zákroku a potom 220 mg raz denne a enoxaparín sodný pri podávaní s / c 40 mg raz denne, začínajúc od večera pred operáciou. Štúdia RE-NOVATE II na vyhodnotenie účinnosti dabigatran etexilátu v prevencii hlbokej žilovej trombózy a pľúcnej embólie u pacientov podstupujúcich náhradu bedrového kĺbu, porovnanie dabigatran etexilátu v dávke 110 mg perorálne po 1-4 hodín po operácii a potom 220 mg jedenkrát denne s enoxaparín sodný s / c 40 mg raz denne, začínajúc od večera pred operáciou. V štúdiách RE-NOVATE a RE-NOVATE II dostávali pacienti počas 28 až 35 dní dabigatran-etexilát alebo enoxaparín sodný s priemernou expozíciou 33 dní.

Nižšie sú uvedené údaje o počte pacientov, ktorí mali krvácanie v štúdiách RE-NOVATE a RE-NOVATE II. Vedľa názvu je počet pacientov, u ktorých bolo zaznamenané krvácanie pri užívaní dabigatran-etexilátu; v zátvorkách - frekvencia tohto krvácania v percentách; oddelené čiarkou - podobné údaje v skupine pacientov, ktorí užívali enoxaparín sodný.

Prípady krvácania v štúdii RE-NOVATE

Dabigatran etexilát v dávke 220 mg užíval 1146 pacientov, enoxaparín sodný - 1154 pacientov.

Veľké krvácanie: 23 (2), 18 (1,6).

Klinicky významné menšie krvácanie: 48 (4.2), 40 (3.5).

Každé krvácanie: 141 (12,3), 132 (11,4).

Prípady krvácania v štúdii RE-NOVATE II

Dabigatran etexilát v dávke 220 mg trval 1010 pacientov, enoxaparín sodný - 1003 pacientov.

Veľké krvácanie: 14 (1,4), 9 (0,9).

Klinicky významné menšie krvácanie: 26 (2,6), 20 (2).

Každé krvácanie: 98 (9,7), 83 (8,3).

V dvoch štúdiách bola incidencia závažného gastrointestinálneho krvácania u pacientov liečených dabigatran-etexilátom a enoxaparínom sodným rovnaká (0,1%), frekvencia akéhokoľvek gastrointestinálneho krvácania bola 1,4% s dabigatran-etexilátom podávaným v dávke 220 mg a 0, 9% - s použitím enoxaparínu sodného.

Gastrointestinálne nežiaduce reakcie

V dvoch štúdiách bol výskyt gastrointestinálnych nežiaducich reakcií u pacientov užívajúcich dabigatran-etexilát v dávke 220 mg a enoxaparín sodný 39,5% a 39,5%. Dyspepsia (vrátane bolesti v hornej časti brucha, bolesti brucha, abdominálny diskomfort a epigastrický dyskomfort) sa zaznamenala u 4,1% pacientov, ktorí dostávali dabigatran etexilát v dávke 220 mg a u 3,8% pacientov, ktorí dostávali enoxaparín sodný; príznaky podobné gastritíde (vrátane gastritídy, GERD, ezofagitídy, erozívnej gastritídy a žalúdočného krvácania) - 0,6 oproti 1%.

V dvoch štúdiách o reakciách z precitlivenosti na liek (ako je urtikária, vyrážka a svrbenie) sa pozorovali u 0,3% pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát v dávke 220 mg.

Klinické prípady infarktu myokardu

V dvoch štúdiách bol výskyt infarktu myokardu hlásený u 2 (0,1%) pacientov, ktorí dostávali dabigatran-etexilát v dávke 220 mg a u 6 (0,3%) pacientov, ktorí dostávali enoxaparín sodný.

Ďalšie nežiaduce reakcie boli zistené počas postmarketingového obdobia dabigatranetexilátu. Keďže správy o týchto reakciách sú dobrovoľne prijaté z populácie s nejasnou veľkosťou, zvyčajne nie je možné spoľahlivo odhadnúť ich frekvenciu alebo stanoviť kauzálny vzťah s účinkom lieku.

Pacienti mali nasledujúce nežiaduce reakcie: angioedém, trombocytopénia, vred pažeráka.

interakcie

Dabigatran etexilát a dabigatran nie sú metabolizované enzýmami mikrozomálnej oxidácie pečene a nie sú ani induktormi, ani inhibítormi aktivity izoenzýmov cytochrómu P450. Preto sa predpokladá, že dabigatran nemá klinicky významné farmakokinetické interakcie s liekmi, ktorých metabolizmus sa vykonáva izoenzýmami cytochrómu P450. V klinických štúdiách u zdravých dobrovoľníkov nebola zistená žiadna interakcia dabigatranu s atorvastatínom (substrátom CYP3A4) a diklofenakom (substrátom CYP2C9).

Interakcie s inhibítormi / induktormi P-gp: Substrát pre transportnú molekulu P-gp je dabigatran-etexilátový prekurzor, ale nie dabigatran. Preto sa spoločné použitie skúmalo s inhibítormi a induktormi transportéra P-gp. Súčasné užívanie inhibítorov P-gp (amiodarón, verapamil, chinidín, ketokonazol na systémové použitie, dronedarón, tikagrelor a klaritromycín) vedie k zvýšeniu koncentrácie dabigatranu v krvnej plazme.

Súčasné použitie s inhibítormi P-gp: súbežné použitie s takými inhibítormi P-gp ako ketokonazolom na systémové použitie, cyklosporínom, itrakonazolom, takrolimom a dronedaronom je kontraindikované. Pri súbežnom podávaní s inhibítormi P-gp (napríklad amiodarón, chinidín, verapamil a tikagrelor) je potrebná opatrnosť.

Amiodarón. Pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s jednorazovou dávkou amiodarónu (600 mg) užívaného perorálne sa stupeň a rýchlosť absorpcie amiodarónu a jeho aktívneho metabolitu, deetylamidarónu, nezmenila. Hodnoty AUC a C_max dabigatran sa zvýšil približne o 1,6 a 1,5 krát (60 a 50%).

V štúdii pacientov s fibriláciou predsiení sa koncentrácia dabigatranu zvýšila o nie viac ako 14%, nezaznamenalo sa zvýšenie rizika krvácania. Odporúča sa monitorovať pacientov užívajúcich amiodarón a dabigatran-etexilát súčasne s rizikom krvácania, najmä v prípade zlyhania obličiek (od miernej až stredne ťažkej).

Dronedarón. Po súbežnom podaní dabigatran-etexilátu a dronedaronu v dávke 400 mg raz AUC _{0 - ∞} a C_max dabigatran sa zvýšil o 2,1 a 1,9-krát (o 114 a 87%) a po opakovanom použití dronedarónu v dávke 400 mg denne - 2,4 a 2,3-násobku (o 136 a 125%). Po jednorazovom a opakovanom použití dronedarónu 2 hodiny po užití dabigatranetexilátu AUC _{0 - ∞} zvýšili 1,3 a 1,6 krát. Dronedarón neovplyvnil výsledný T_1/2 a renálny klírens dabigatranu. Súčasné užívanie dabigatran-etexilátu a dronedaronu je kontraindikované.

Tikagrelor. Po súbežnom podaní jednorazovej dávky (75 mg) dabigatranetexilátu s nárazovou dávkou hodnôt AUC tikagreloru (180 mg) _{0 - ∞} a C_max dabigatran sa zvýšil o 1,73 a 1,95 krát (73 a 95%). Po opakovanom podávaní tikagreloru (90 mg dvakrát denne) toto zvýšenie expozície dabigatranu (pre AUC _{0 - ∞} a C_max) klesol na 1,56-násobok (až 56%) a až na 1,46-násobok (až 46%).

Koncentrácia dabigatranu u zdravých dobrovoľníkov sa zvýšila o 1,26-násobok (až o 26%) v kombinácii s tikagrelorom v rovnovážnom stave alebo 1,49-krát (až 49%) pri použití nasycujúcej dávky tikagreloru pri kombinovanom použití dabigatran-etexilátu užívanej v dávke 110 mg dvakrát denne. Zvýšenie koncentrácie bolo menej výrazné, ak sa 2 hodiny po užití dabigatranu (do 27%) naložila dávka (180 mg) tikagreloru. Kombinované podanie naloženej dávky (180 mg) tikagreloru a 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážnom stave) zvýšilo hodnoty AUC _{τ ss} a C_{max, ss} dabigatran 1,49 a 1,65 krát (+49 a 65%), v porovnaní s užívaním iba dabigatranetexilátu. Ak sa 2 hodiny po užití 110 mg dabigatran-etexilátu (v rovnovážnom stave) podala nasycovacia dávka 180 mg tikagreloru, stupeň zvýšenia AUC _{τ ss} a C_{max, ss} dabigatran klesol na 1,27-násobok a 1,24-násobok (+ 27% a 24%), v porovnaní s užívaním iba dabigatran-etexilátu. Súbežné podávanie 90 mg tikagreloru 2-krát denne (udržiavacia dávka) so 110 mg dabigatran-etexilátu zvýšilo korigované hodnoty AUC _{τ ss} a C_{max, ss} 1,26 a 1,29 krát, v porovnaní s užívaním iba dabigatranetexilátu.

Verapamil. Pri súbežnom podávaní dabigatran-etexilátu s verapamilom podávaným perorálne sa hodnoty C_max a AUC dabigatranu sa zvýšila v závislosti od času aplikácie a LF verapamilu.

Najväčší nárast účinku dabigatranu sa pozoroval pri použití prvej dávky verapamilu v LF s okamžitým uvoľňovaním, ktorý sa aplikoval 1 hodinu pred podaním dabigatran-etexilátu (C_max zvýšila o 180%, AUC o 150%). Pri použití LF verapamilu s pomalým uvoľňovaním tento účinok postupne klesal (C_max zvýšenie o 90%, AUC o 70%), ako aj s použitím viacerých dávok verapamilu (C_max zvýšená o 60%, AUC o 50%), čo možno vysvetliť indukciou P-gp v gastrointestinálnom trakte s predĺženým užívaním verapamilu.

Pri použití verapamilu 2 hodiny po užití dabigatran-etexilátu neboli pozorované žiadne klinicky významné interakcie (C_max zvýšená o 10% a AUC - o 20%), pretože po 2 hodinách sa dabigatran úplne absorbuje.

V štúdii pacientov s fibriláciou predsiení sa koncentrácia dabigatranu zvýšila o nie viac ako 21%, nezaznamenalo sa zvýšenie rizika krvácania.

Údaje o interakcii dabigatran-etexilátu s verapamilom, podávané parenterálne, chýbajú; neočakáva sa žiadna klinicky významná interakcia.

Ketokonazol. Ketokonazol na systémové použitie po jednorazovej dávke 400 mg zvyšuje AUC _{0 - ∞} a C_max dabigatran približne 2,4-násobne (138 a 135%) a po opakovanom podaní ketokonazolu v dávke 400 mg denne - približne 2,5-krát (153 a 149%). Ketokonazol neovplyvnil T_max a konečné T_1/2. Súbežné užívanie dabigatran-etexilátu a ketokonazolu na systémové použitie je kontraindikované.

Klaritromycín. Pri súbežnom podávaní klaritromycínu v dávke 500 mg dvakrát denne s dabigatran-etexilátom neboli pozorované klinicky významné farmakokinetické interakcie (C_max zvýšená o 15%, AUC - o 19%).

Chinidín. Hodnoty AUC _{τ ss} a C_{max, ss} dabigatran, ak sa používa dvakrát denne v prípade súčasného podávania s chinidínom v dávke 200 mg každé 2 hodiny, až kým sa nedosiahne celková dávka 1000 mg v priemere o 53 a 56%.

Interakcia s itrakonazolom, takrolimom a cyklosporínom sa neskúmala, ale z údajov in vitro môžeme očakávať podobný účinok ako aj interakciu s ketokonazolom. Súčasné použitie týchto inhibítorov P-gp je kontraindikované.

Súčasné použitie so substrátmi pre P-gp

Digoxín. V štúdii uskutočnenej s účasťou 24 zdravých jedincov, pričom súčasne sa predpisoval dabigatran etexilát s digoxínom, neboli pozorované žiadne zmeny v koncentrácii digoxínu a klinicky významné zmeny v koncentrácii dabigatranu. Pri súčasnom používaní dabigatranetexilátu s digoxínom, ktorý je substrátom P-gp, nebola pozorovaná farmakokinetická interakcia. Ani dabigatran ani dabigatran etexilátový prekurzor nie sú klinicky významnými inhibítormi P-gp.

Súčasné použitie s induktormi P-gp

Súčasné podávanie dabigatran-etexilátu a P-gp induktorov sa musí vyhnúť, pretože kombinované použitie znižuje účinky dabigatranu (pozri časť "Bezpečnostné opatrenia").

Rifampicín. Predbežné použitie testovacieho induktora rifampicínu v dávke 600 mg denne počas 7 dní malo za následok zníženie účinkov dabigatranu. Po zrušení rifampicínu sa tento induktívny účinok znížil, 7. deň bol účinok dabigatranu blízky počiatočnej hladine. Počas ďalších 7 dní nebolo pozorované ďalšie zvýšenie biologickej dostupnosti dabigatranu.

Po 7 dňoch liečby rifampicínom v dávke 600 mg denne AUC _{0 - ∞} a C_max celkový dabigatran sa znížil o 67% a 66%.

Predpokladá sa, že iné induktory P-gp, ako je ľubovník bodkovaný alebo karbamát, môžu tiež znížiť koncentráciu dabigatranu v krvnej plazme a mali by sa používať s opatrnosťou.

Súbežné použitie s látkami proti plazme

Kombinované používanie dabigatran-etexilátu s liekmi, ktoré ovplyvňujú hemostázu alebo koagulačný systém, vrátane nefrakcionovaného heparínu, heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou, ASA, NSAIDs, antagonistov vitamínu K, môže významne zvýšiť riziko krvácania.

Nefrakcionovaný heparín. Môže sa použiť v dávkach potrebných na udržanie priechodnosti centrálneho venózneho alebo arteriálneho katétra.

ASK. Účinok súčasného používania dabigatran-etexilátu a ASA na riziko krvácania sa skúmal u pacientov s fibriláciou predsiení v randomizovanej štúdii fázy II o spoločnom užívaní s ASA. Pri štúdiu sa súčasného používania dabigatran etexilátu 150 mg 2 x denne a ASA u pacientov s fibriláciou predsiení, že riziko krvácania môže byť zvýšená z 12 na 18% (za použitia ASA dávke 81 mg) a 24% (za použitia ASK v dávke 325 mg).

NSA. NSAID používané na krátkodobú analgéziu po chirurgickom zákroku nezvyšovali riziko krvácania pri súčasnom používaní s dabigatran-etexilátom. Dlhodobé používanie NSAID zvýšilo riziko krvácania približne o 50%, a to pri kombinovanom použití dabigatran-etexilátu a warfarínu.

Pri kombinácii s NSAID sa vyžaduje starostlivé sledovanie príznakov krvácania z dôvodu rizika rozvoja (T_1/2 viac ako 12 hodín).

Nízkomolekulárny heparín. Špeciálne štúdie o súčasnom používaní dabigatran-etexilátu a nízkomolekulárnych heparínov, ako je napríklad enoxaparín sodný, sa neuskutočnili.

Po 24 hodinách, po troch dňoch liečenia (40 mg jedenkrát denne) Enoxaparín expozíciu dabigatran sodíka nižší ako po podaní jednej dávky 220 mg dabigatran etexilátu.

Po použití dabigatran-etexilátu s enoxaparínom sodným bola pozorovaná vysoká aktivita anti-FXa / FII v porovnaní s liečbou samotným dabigatran-etexilátom. Predpokladá sa, že je to spôsobené účinkom enoxaparínu sodného a nemá klinický význam. Ďalšie testy spojené s antikoagulačným účinkom dabigatranu sa významne nezmenili s predchádzajúcou liečbou enoxaparínom sodným.

Clopidogrel. Bolo preukázané, že súčasné používanie dabigatranetexilátu a klopidogrelu nevedie k ďalšiemu zvýšeniu času krvácania kapilár v porovnaní s monoterapiou klopidogrelom. Okrem toho sú zobrazené hodnoty AUC. _{τ ss} a C_{max, ss} dabigatran, a parametre krvného zrážania, ktoré sú sledované pre posúdenie účinku dabigatranu (APTT, EVOH alebo TV (proti FIIa), a stupeň inhibícia agregácie doštičiek (hlavné zobrazovacie efekt, clopidogrel) počas kombinovanej liečby nezmenila v porovnaní s príslušnými informáciami v monoterapii Pri použití dávky klopidogrelu (300 alebo 600 mg) AUC _{τ ss} a C_{max, ss} dabigatran sa zvýšil o 30-40%.

Súčasné použitie s liekmi, ktoré zvyšujú pH obsahu žalúdka

Zmeny vo farmakokinetických parametroch dabigatranu počas analýzy populácie pod vplyvom inhibítorov protónovej pumpy a antacidových činidiel boli klinicky nevýznamné, pretože závažnosť týchto zmien bola malá (pokles biologickej dostupnosti nebol významný pri predpisovaní antacíd a pri použití inhibítorov protónovej pumpy bol 14,6%),

Bolo zistené, že súčasné použitie inhibítorov protónovej pumpy nie je sprevádzané poklesom koncentrácie dabigatranu a v priemere len mierne znižuje plazmatickú koncentráciu (o 11%). Zdá sa teda, že súčasné použitie inhibítorov protónovej pumpy nevedie k zvýšeniu výskytu mozgovej príhody alebo systémového tromboembolizmu, najmä v porovnaní s warfarínom, a preto pokles biologickej dostupnosti dabigatranu spôsobený súčasným použitím pantoprazolu pravdepodobne nemá klinický význam.

Pantoprazol. Pri kombinovanom použití dabigatran-etexilátu a pantoprazolu bol pokles AUC dabigatranu pozorovaný o 30%. Pantoprazol a iné inhibítory protónovej pumpy sa použili v klinických štúdiách v kombinácii s dabigatran-etexilátom, bez účinku na riziko krvácania alebo účinnosť.

Ranitidín. Ranitidín, keď bol použitý súčasne s dabigatran-etexilátom, nemal významný vplyv na stupeň absorpcie dabigatranu.

predávkovať

Predávkovanie s použitím dabigatran-etexilátu môže byť sprevádzané hemoragickými komplikáciami v dôsledku farmakodynamických vlastností lieku. Ak dôjde k krvácaniu, prestanete užívať. Je indikovaná symptomatická liečba. Vzhľadom na hlavnú cestu eliminácie dabigatranu (obličiek) sa odporúča zabezpečiť primeranú diurézu. Chirurgická hemostáza a doplňovanie BCC sa vykonáva. Je možné použiť čerstvú celú krv alebo transfúziu čerstvej zmrazenej plazmy. Vzhľadom k tomu, dabigatran má nízku väzbovú afinitu k plazmatické proteíny, môže byť výstup pri hemodialýze, ale klinické skúsenosti s použitím dialýzy v týchto situáciách je obmedzená (viď. "Farmakokinetické").

Pri predávkovaní dabigatran-etexilátom sa môžu použiť koncentráty koagulačného faktora (aktivované alebo neaktivované) alebo rekombinantný faktor VIIa. Existujú experimentálne údaje, ktoré potvrdzujú účinnosť týchto látok pri eliminácii antikoagulačného účinku dabigatranu, ale neboli vykonané žiadne špeciálne klinické štúdie.

V prípade trombocytopénie alebo s použitím dlhodobo pôsobiacich protidoštičkových liekov sa môže zvážiť použitie trombocytov. V situáciách, ktoré vyžadujú rýchlu elimináciu aktivity, je tu špecifické antidotum dabigatranu (idarutsizumab) antagonistu vzhľadom na farmakodynamické účinky dabigatranu.

Spôsob podávania

Bezpečnostné opatrenia pre látku Dabigatran etexilát

Predčasné prerušenie dabigatran-etexilátu zvyšuje riziko trombotických komplikácií.

Predčasné ukončenie akéhokoľvek perorálneho antikoagulancia, vrátane dabigatran-etexilátu, pri nedostatočnej alternatívnej antikoagulačnej liečbe zvyšuje riziko trombózy. Ak sa dabigatran-etexilát preruší z iného dôvodu ako je patologické krvácanie alebo ukončenie liečby, zvážte použitie iného antikoagulancia a znova začnite užívať dabigatran-etexilát čo najskôr z lekárskeho hľadiska.

Nebezpečenstvo krvácania

Používanie dabigatran-etexilátu, ako aj iných antikoagulancií, sa odporúča s opatrnosťou v podmienkach charakterizovaných zvýšeným rizikom krvácania. Počas liečby dabigatranom etexilátom sa môže objaviť krvácanie s odlišnou lokalizáciou. Pokles koncentrácie Hb a / alebo hematokritu v krvi, sprevádzaný poklesom krvného tlaku, je základom pre nájdenie zdroja krvácania.

Liečba dabigatranu s etexilátom nevyžaduje kontrolu antikoagulačnej aktivity. Test na určenie MHO by sa nemal používať, pretože existujú dôkazy o falošnom nadhodnotení úrovne MHO.

Na zistenie nadmernej antikoagulačnej aktivity dabigatranu sa majú testy použiť na stanovenie TBC alebo EMU. V prípade, že tieto testy nie sú k dispozícii, na stanovenie APTT by sa mal použiť test.

V štúdii RE-LY, u pacientov s fibriláciou predsiení úrovňou aPTT presahujúce 2-3 krát normálne limit pred užitím ďalšej dávky dabigatran etexilátu bola spojená so zvýšeným rizikom krvácania.

Vo farmakokinetických štúdiách s dabigatran-etexilátom sa preukázalo, že pacienti so zníženou funkciou obličiek (vrátane starších pacientov) majú zvýšenú expozíciu lieku. Použitie dabigatran-etexilátu je kontraindikované v prípade výraznej renálnej dysfunkcie (Cl kreatinín 48 hodín).

To je potrebné vziať do úvahy pred vykonaním akýchkoľvek postupov (pozri časť "Farmakokinetika").

Dabigatran etexilát je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek (kreatinín Cl