Fenilín inhibuje aktivitu zložiek protrombínového komplexu vytvoreného v pečeni. Aktívna farmaceutická látka liečiva - fenindiónu, okrem antikoagulačného účinku, znižuje obsah lipidov.
Liek je dostupný vo forme tabliet, môže byť použitý doma na liečbu a prevenciu ochorení spôsobených tvorbou krvných zrazenín. Počas celého obdobia liečby by sa mali sledovať ukazovatele protrombínu.
Priemerná cena drogy od ukrajinského výrobcu je asi 200 rubľov. Preskúmanie fenilínu poukazuje na dobrú účinnosť lieku. Pacienti poznamenávajú, že pri správnom výbere dávky je možné udržať optimálnu rýchlosť zrážania krvi pre konkrétnu chorobu, ale liek často spôsobuje krvácanie z nosa a subkutánne hematómy.
Farmakologické vlastnosti
V procese zrážania krvi zahŕňa látku (protrombín, F VII, IX, X), čo nie je možné syntéza K. Liek sa rýchlo vstrebáva vitamíny, prekonáva bariéra medzi krvou a v pečeni sa hromadia v tkanivách.
Liečivo blokuje syntézu aktívnej formy vitamínu K, čo znižuje produkciu koagulačných faktorov, predlžuje sa protrombín a tromboplastín.
Pečeň obsahuje zásobu vitamínu K, takže sa účinok fenilínu vyvíja pomaly. Pokles koagulačných faktorov je najvýraznejší po 30 hodinách.
Indikácie na použitie
Liek Fenilin je určený na prevenciu a liečbu:
- Tromboflebitída.
- PE.
- Pooperačná trombóza.
- Embolická mŕtvica.
- Tromboembolické komplikácie po infarkte.
Pri nepretržitom používaní je liek predpísaný po protetických krvných cievach, srdcových chlopniach, umiestnení stentu.
kontraindikácie
Liek na zníženie krvných zrazenín sa nerealizuje počas menštruácie, tehotenstva, dojčenia, anémie, po nedávnych chirurgických zákrokoch a pri pôrode.
Liečivo je absolútne kontraindikované v:
- Aneuryzma.
- Hemofília, dysfunkcia trombocytov.
- Hemoragická diatéza.
- Cirhóza pečene.
- Zvýšená vaskulárna permeabilita.
- Dysfunkcia pečene.
- Zápal perikardu.
- Ulcerózne lézie tráviaceho traktu.
- Malígne nádory.
Fenilín podľa pokynov nie je predpísaný pacientom s hladinami protrombínu až do 70%, tými, ktorí nie sú schopní vykonať testy alebo nezávisle monitorujú indikátory zrážania.
S vekom sa zvyšuje citlivosť na antikoagulačný účinok. Aby ste znížili riziko krvácania, obzvlášť opatrne musíte zobrať dávku starších pacientov.
Vedľajšie účinky
Pri nesprávnej dávke môže dlhodobé užívanie spôsobiť krvácanie tráviaceho traktu, krvácanie do svalov a vaginálne krvácanie. Aby sa zabránilo vážnym následkom, krv sa pravidelne vyšetruje na mieru tvorby zrazeniny (INR).
V zriedkavých prípadoch sa zvyšuje hladina pečeňových enzýmov, objavuje sa žltačka.
Orgány tráviaceho traktu k tabletke často reagujú s nevoľnosťou, hnačkou, vracaním. Veľmi zriedkavo užívanie liekov narúša hematopoézu kostnej drene. Počet granulocytov, leukocytov sa znižuje.
Najčastejšie vedľajšie účinky, ktoré sa vyskytujú pri liečbe liekom Finilin, sú:
- Kožné alergické reakcie.
- Bolesti hlavy.
- Nekomplikované krvácanie z úst, nosa.
- Malé množstvo krvi v moči.
Je to dôležité! Veľké dávky alkoholu v kombinácii s Finilinom preťažujú pečeň, môžu vyvolať cirhózu a toxickú hepatitídu.
Lieková interakcia
Akčná znížiť fenilina: barbituráty, meprobamát, liečivá, ktoré zvyšujú rýchlosť produkcie moču a neutralizuje sa kyselinou chlorovodíkovou, vitamíny C a K, perorálnej antikoncepcie, ženšenu a ľubovníka bodkovaného.
Použitie lieku s NSAID, aspirínom, penicilínovými antibiotikami zvyšuje riziko krvácania. Akcia fenilina zvýšiť: trombolytikami, narkotické analgetiká, antibiotiká, steroidy, omeprazol, metronidazol, tricyklické antidepresíva, Angelica, šalvia, ginkgo biloba.
Pacient by mal povedať lekárovi, aké lieky užíva na výber dávky fenilínu, a tiež konzultovať pri výbere komplexov vitamínov, liečivých bylín.
Spôsob použitia
Denné množstvo liekov pre každého pacienta sa vyberie individuálne, berúc do úvahy ukazovatele INR.
Začnite liečbu malou dávkou 0,12-0,18 g, ktorá sa rozdelí na 3-4 dávky. Druhý deň sa množstvo liečiva zníži na 0,09-0,15 g, potom sa užíva v dávke 0,03-0,06 g v dvoch dávkach. Denná dávka by nemala prekročiť 0,2 gramov. Dávkovanie sa môže líšiť od úrovne protrombínu. PTI sa udržiava na 40-60%. Ukazovateľ menej ako 40% sa považuje za nebezpečný a liek sa zruší.
Aby ste zabránili tromboembolickým komplikáciám, vezmite 0,03 g denne. Fenilín, ako je indikovaný v návode na použitie, sa odporúča akútna trombóza užívať s heparínom. Antikoagulačná liečba sa vykonáva povinnou štúdiou rýchlosti tvorby zrazeniny. Pri rozhodnutí o zrušení lieku sa dávka postupne znižuje. Liečba musí byť zrušená niekoľko dní pred operáciou.
Nezmeňte dávku sami. Predávkovanie sa prejavuje krvácaním a krvácaním. Protrombínový čas sa normalizuje podávaním vitamínu K. V prípade masívneho krvácania sa používa plazma.
Funkcie aplikácie
Počas antikoagulačnej liečby je potrebné vyhnúť sa intramuskulárnym injekciám, obmedziť zamestnanie na traumatické športy.
Ak sa u Vás vyskytnú nasledovné príznaky, obráťte sa na svojho lekára:
- Krvácanie.
- Čierne farebné výkaly.
- Krv v moči.
- Veľká menštruácia.
- Škvrny na peritoneu, boky.
- Hematómy vyskytujúce sa bez príčiny.
Účinok fenilínu ovplyvňuje niektoré potraviny. Vylúčenie z diéty úplne nie je potrebné, len preto, aby sa znížila spotreba.
Veľa vitamínu K sa nachádza v zelenej zelenine: špenát, žerucha, zelený hrášok, kapusta, brokolica. Je potrebné obmedziť:
- Zelený a čierny čaj.
- Sójový a olivový olej.
- Telecí, jahňacie.
- Hovädková pečeň
- Jahody, brusnice.
- Petržlen, zelená a cibuľa.
analógy
Zaregistrujte sa u lekára, ktorý pracuje vo vašom meste, môžete priamo na našej webovej stránke.
Sincumar má rovnaké kontraindikácie, formu uvoľňovania a vedľajšie účinky. Pri používaní je potrebné dodržiavať bezpečnostné opatrenia. Liečivo je 2,5-krát drahšie ako fenilín.
Podobne je účinok warfarínu menej toxický, ale vyžaduje sa aj monitorovanie koagulácie a úprava dávkovania. Liečivo sa vyrába v Dánsku, v Rusku, v pobaltských štátoch, líši sa v nákladoch. Mnohí pacienti dávajú prednosť dánskym tabletkám. Cena warfarínu Nycomed 2,5 číslo 100 je približne 180 rubľov.
Xarelto je odlišný mechanizmus účinku, inhibuje enzým, ktorý aktivuje protrombín. Xarelto tiež vyvoláva nežiaduce účinky, ale má menej kontraindikácií, je kompatibilný s takmer všetkými bežne používanými liekmi. Pri aplikácii sa nevyžaduje sledovanie indikátorov zrážanlivosti. Jedinou nevýhodou je vysoká cena. Sto piluliek stojí asi 9 tisíc rubľov.
Neodporúča sa zmeniť liečivo bez konzultácie. Ak potrebujete nahradiť Fenilinu, lekár zvolí analógy a dávkovanie. Pre väčšinu pacientov nie je Xarelto k dispozícii kvôli nákladom.
Čo je lepšie Fenilín alebo warfarín? Obe lieky konajú rovnako, terapia sa vykonáva s povinnou kontrolou zrážania.
Problém výberu antikoagulancií na prevenciu mŕtvice u pacientov s fibriláciou predsiení
EL Dolgova, I.M. Sokolov, Yu.G. Schwarz, Štátna zdravotnícka univerzita Saratov, Štátna zdravotnícka univerzita v Saratove VI Razumovsky Ministerstvo zdravotníctva Ruska
Tento prehľad zhŕňa literatúru o probléme tromboembolických komplikácií u nevalvulárnou fibriláciou predsiení, zvláštnosti antikoagulačnej terapie v tejto choroby a ťažkosti, ktoré vznikajú pri výbere lieku pre prevenciu mŕtvice.
Fibrilácia predsiení: relevantnosť
Fibrilácia predsiení (AF) je najčastejšou arytmiou v klinickej praxi, ktorá predstavuje približne tretinu hospitalizácií pre srdcové arytmie [1,2]. Jeho frekvencia výskytu vo všeobecnej populácii je 1-2%; a toto číslo sa pravdepodobne zvýši v nasledujúcich 50 rokoch [3,4].
Tromboembolické komplikácie predsieňovej fibrilácie
AF je spojená so zvýšeným rizikom úmrtia, cievnej mozgovej príhody a iných tromboembolických komplikácií (TEC), zhoršenie kvality života, znížená cvičebný tolerancia a dysfunkcie ľavej komory (LV). Úmrtnosť u pacientov s AF je zdvojnásobená, bez ohľadu na iné známe prediktory úmrtia [1,5,6,7].
Riziko vzniku ischemickej cievnej mozgovej príhody u pacientov s AF je 15% ročne a riziko sa zvyšuje aj pri asymptomatickom AF. [1,5,8,9]. Percento úderov spojených s arytmiou v celej kohorte spôsobuje úrazy od 7 do 37% a výrazne sa zvyšuje v starobe. Je známe, že každý štvrtý pacient s fibriláciou predsiení odhalí známky akútnej mozgovej príhody po MRI. Z toho vyplýva, že medzi týmito chorobami existuje "reverzný" vzťah. Výskyt fibrilácie predsiení u pacientov s kryptogénnou mozgovou príhodou je teda 8 až 12%. V tejto súvislosti sa odporúča denné sledovanie EKG u všetkých pacientov s mozgovou príhodou.
Vo väčšine prípadov je príčinou tromboembolických komplikácií AF bez poškodenia srdečného aparátu srdca trombóza ľavej predsiene a častejšie jej ucha [10-12].
Stratifikácia rizika tromboembolických komplikácií u pacientov s fibriláciou predsiení
Stratifikácia rizika štúdie uskutočniteľnosti môže určite pomôcť zmierniť zaťaženie AF spojené s tromboembolizmom [13]. Identifikácia klinických faktorov spojených s rizikom mŕtvice viedla k vývoju rôznych stupníc na posúdenie pravdepodobnosti vývinu. Najjednoduchší a najviac prispôsobený skutočnému životu je škála CHADS2 [13], ktorá vychádza z hodnotenia rizikových faktorov u pacientov s nevalvulárnym AF. Táto mierka sa odporúča použiť na počiatočné posúdenie rizika mŕtvice u pacienta s nevalvulárnym AF [5].
V roku 2010 sa upravila škála CHADS2 a pridali sa k nej viaceré rizikové faktory mŕtvice. Nová stupnica na hodnotenie rizika mŕtvice sa nazýva CHA2DS2VASc [1]. CHA2DS2VASs je anglická skratka rizikových faktorov mŕtvice, mŕtvici / TIA / systémové tromboembolickej choroby, srdcové zlyhanie, hypertenzia, vek ≥ 75 rokov, cukrovka, cievne mozgové príhody, cievne ochorenia, veku 65-74 rokov a ženského pohlavia. Podľa tejto stupnice sa hodnotia 2 body: mŕtvica / TIA a vek ≥ 75 rokov. Zvyšok z rizikových faktorov - vek 65-74 rokov, vysoký krvný tlak, diabetes, srdcové zlyhanie, prítomnosť vaskulárneho ochorenia (infarkt myokardu, prítomnosť aterosklerotických plakov v aorte, ochorenie periférnych tepien, vrátane revaskularizácia, amputáciu alebo angiografických známok stenózou artérií), ženské pohlavie - odhaduje sa každý jeden bod.
Váha CHA2DS2VASc sa odporúča na hĺbkové vyhľadávanie rizikových faktorov u pacientov s hodnotou indexu CHADS2 v rozmedzí od 0 do 1 bodu [1,5].
Prevencia tromboembolických komplikácií
Hlavné smery prevencie mŕtvice
Početné klinické štúdie (AFASAK, SPAF I, CAFA, EAFT, BAATAF a ďalšie) presvedčivo potvrdili účinnosť antitrombotickej liečby u pacientov s AF [15-19].
Medzi anti-trombotickými liekmi sa protilátky proti krvným doštičkám a antikoagulanciá používali na prevenciu štúdií uskutočniteľnosti v priebehu rokov pozorovania. Medzi antiagregačnými činidlami bolo najviac študované použitie kyseliny acetylsalicylovej v rôznych dávkach od 50 do 1300 mg / deň ako monoterapia [20].
V 8 randomizovanej štúdie s celkom 4876 pacientov, boli hodnotené preventívneho účinku protidoštičkovú liečbe, najmä ASA v porovnaní s placebom pri prevencii tromboembolizmu u pacientov s fibriláciou predsiení [21]. Najpriaznivejšie Výsledkom je zapísaná v štúdii SPAF-I, podľa ktorého je riziko mŕtvice pri liečbe ASA 325 mg / deň v porovnaní s placebom sa znížil o 42% [21]. Stupeň zníženie rizika pri rôznych klinických skupinami bol významne odlišná (94% u pacientov vhodných pre liečbu s warfarínom, a iba 9% pacientov, u ktorých liečba warfarínom neprijateľné). Okrem toho bola ASA menej účinná u ľudí starších ako 75 rokov a nezabránila závažným alebo opakujúcim sa mŕtviciam [5].
Medzi nepriame antikoagulačný pre prevenciu štúdie realizovateľnosti boli použité: monokumariny (warfarín sinkumar) bishydroxycoumarin (bishydroxycoumarin, neodikumarin) indandiones (fenilin) v klinickej praxi, doteraz používané warfarín a fenilin. Prípravky zo skupiny dikumarínov a cyklokumarínov sa prakticky nepoužívajú.
V posledných 10-15 rokoch, registrovaná mnoho nových antitrombotiká: antiagreganciá (klopidogrelu, prasugrel ticagreloru, blokátory GPIIb / IIIa receptor), inhibítory Xa faktora (fondaparínu, idraparinux rivaroxaban, apixabán), priame (selektívne) inhibítory trombínu (bivalirudín, dabigatran, argatroban). Niekoľko molekúl podľa klinických štúdií (otamiksaban, drotrekodin alfa tifakodin, endoksaban, TTP889, LY517717, YM150, DU-176b, PRT-054 021).
Aktívne použitie nepriamych antikoagulancií na prevenciu štúdií uskutočniteľnosti u pacientov s AF prirodzene vytvára ďalší problém - hemoragické komplikácie! Pri ich predpisovaní by sa mal veľmi starostlivo sledovať princíp bezpečnosti pacienta: je potrebná prísna klinická a v niektorých prípadoch laboratórna kontrola.
Pred začatím antikoagulačnej liečby je tiež potrebné posúdiť riziko krvácania. Európsky odborníci odporúčajú použitie HAS-krvácal indexu [5], ktorý zahŕňa hodnotenie týchto ukazovateľov - arteriálna hypertenzia, pečeňové a štruktúru obličiek, mŕtvica, krvácanie histórie, labilný INR, vek nad 65 rokov, pričom určité lieky a alkohol. ≥3 hodnota indexu svedčí o vysoké riziko krvácania a vyžaduje špeciálnu starostlivosť a pozornosť pri vymenovaní akéhokoľvek antitrombotického liečiva.
Dôležitou otázkou zostáva o načasovaní začatí antikoagulačnej liečby mŕtvice, aby sa zabránilo opakovaniu ischemickej cievnej mozgovej príhody. Jednotlivé charakteristiky pacientov, ako sú indikáciou k antikoagulačnej objem ischemickej cievnej mozgovej príhody, veku, re-perfúznom liečba, antikoagulačné vlastnosti môže mať vplyv na rozhodnutie o tom, kedy má začať antikoagulačnej terapie [22]. Na základe toho sa predpokladá, že tento typ liečby môže byť zahájený aj v prvých dňoch po mŕtvici.
Záujem o nové lieky ovplyvňujúce hemostázny systém sa zvyšuje a dynamika registrácie nových indikácií si vyžaduje pravidelné preskúmanie odporúčaní týkajúcich sa rôznych aspektov antitrombotickej liečby.
V nasledujúcich častiach tejto práce sa čitateľovi ponúka podrobnejšia analýza účinnosti a bezpečnosti základných liekov, ktoré boli použité predtým a ktoré sa objavili relatívne nedávno s cieľom zabrániť mŕtvici pri fibrilácii predvalvulárnej predsiene.
Warfarín - orálny antikoagulačný nepriame akcie, potláča závislý na vitamínu K syntézu biologicky aktívnych foriem vápnika závislé faktory zrážania krvi II, VII, IX a X, rovnako ako proteíny, C, S a Z v pečeni. Pri terapeutických dávkach znižuje warfarín rýchlosť syntézy koagulačných faktorov o 30-50% a znižuje ich biologickú aktivitu. Liečivo sa užíva jedenkrát po jedle, najlepšie v tom istom čase (17-19 hodín). Dávka warfarínu sa vyberá pod kontrolou INR. Optimálne medze INR, ktoré musia byť dosiahnuté počas liečby s nepriamym antikoagu¬lyantami nevalvulárnou AF je 2,0 až 3,0.
Medzi antitrombotickými metódami na prevenciu štúdie uskutočniteľnosti je warfarín najčastejšie predpisovaný liek. Počet jeho vymenovaní za posledných 6 rokov sa zvýšil o 45%. Toto nepochybné vedenie warfarínu súvisí s jeho preukázateľne vysokou účinnosťou u pacientov s AF a vysokým rizikom mŕtvice [23].
Výhoda warfarínu v porovnaní s ASA je nepochybne väčšia redukcia pod vplyvom rizika mŕtvice a celkovej úmrtnosti u pacientov s AF - o 62 a 26% [15,18,24].
Úspešné výsledky štúdií o použití warfarínu ocele dôvod účinnosti kombinovanej liečby s warfarínom a ASA v prevencii tromboembolických komplikácií u pacientov s fibriláciou predsiení s vysokým a nízkym rizikom (SPAF III, AFASAK II). Výsledky týchto štúdií ukazujú, že kombinácia warfarínu a ASA môže znížiť riziko mŕtvice o 36%, ale významne zvyšuje riziko krvácania extrakraniálneho [25,26].
Pokus cieľ ako alternatívu k warfarínu a klopidogrelu kombináciou ASA nebolo úspešné, a ACTIVE-W štúdia bola predčasne ukončená z dôvodu zrejmých výhod warfarínu [27]. Tieto prínosy boli dosiahnuté z hľadiska mŕtvice, embolie a kardiovaskulárnej smrti. Zaujímavé je, že neexistuje žiadny významný rozdiel v frekvencii hemoragických komplikácií. Avšak, ak je to nemožné úloha vitamín K antagonistu u pacientov s nízkym rizikom krvácania Európskej kardiologickej spoločnosti v novembri 2010, je odporúčané použiť duálny antiagregačný terapia (aspirín a clopidogrel) ako alternatívu k warfarínu u AF [28].
Potreba udržania optimálnej hypokoagulácie počas celého obdobia užívania warfarínu určuje mimoriadny význam laboratórnej kontroly! Prípad neschopnosti zabezpečiť laboratórnu kontrolu sa stáva neprekonateľnou prekážkou pri používaní antikoagulancií.
Všetky pokusy o uľahčenie, zlepšenie kvality a účinnosti kontroly nad antikoagulačnou liečbou sú teraz znížené na násobok stanovenia hladiny INR, čo zase viaže pacienta spravidla na konkrétne laboratórium napriek existujúcim štandardom v definícii INR a používaniu medzinárodného indexu citlivosti,
Ďalší zástupca "starých" perorálnych antikoagulancií, fenilín, patrí do skupiny indandiónov. Štruktúra sa líši od liečiv 4-hydroxykumarínovej skupiny (monokumaríny), ale mechanizmus účinku je blízko k nim; spôsobuje hypoprothrombinémiu spojenú so zhoršeným procesom tvorby protrombínu v pečeni, tiež spôsobuje zníženie tvorby faktorov VII, IX, X. Fenilín tiež vyžaduje viacnásobné aplikácie (2-3 krát), má nestabilný účinok a najdôležitejšie je extrémne toxický (hepatopoetický útlak, hepatotoxicita). Indandiony majú tiež zvláštny vedľajší účinok - farbia dlani oranžovo a ružovo moču. Lieky v tejto skupine sú takmer nepoužívané na celom svete kvôli ich nestabilite a toxicite. Použitie druhej skupiny sa odporúča len vtedy, ak nie je možné použiť monokumaríny, ktoré sú nepochybne prostriedkom prvej linky! Optimálny antikoagulačný účinok, jediné použitie, určuje výhody warfarínu nad fenylínom.
V Rusku sa fenilín dlhodobo používal kvôli nedostatku voľby a warfarín sa používal až od roku 2001. V priebehu rokov sa warfarín v našej krajine rýchlo rozširoval a takmer vyhnal fenilín z praxe.
Lieky - alternatíva k warfarínu. Klady a zápory
Až do nedávnej doby boli jedinými perorálnymi antikoagulanciami s dobre preukázanou klinickou účinnosťou v non-valvulárnom AF sú antagonisty vitamínu K, warfarín. Avšak drogy v tejto skupine majú mnoho znakov, ktoré značne bránia ich správnemu použitiu v praxi. Závislosť účinku na mnohé okolnosti (pohlavie, vek, rasa, strava, súbežná liečba, prítomnosť určitých ochorení, ako aj určité genetické znaky) diktuje potrebu individuálneho výberu dávky pomocou INR. Ako už bolo spomenuté, bezpečnosť používania warfarínu vyžaduje pravidelné monitorovanie a v prípade potreby aj úpravu dávky, čo je pre niektorých pacientov ťažké. Okrem toho je známe, že zlyhanie pacienta vstúpiť do terapeutického "okienka" je ešte viac nebezpečné svojim účinkom ako úplná absencia antikoagulačnej liečby.
Počet pacientov s nedostatočne kontrolovanou INR v Rusku je výrazne vyšší ako v západnej Európe a USA a často presahuje 50% pacientov užívajúcich warfarín. Ten opäť zdôrazňuje význam možnosti alternatívneho zaobchádzania.
Hľadanie nových perorálnych antikoagulancií, ktoré sú účinné, bezpečné a ľahko použiteľné, sa zameralo primárne na priame inhibítory trombínu a inhibítory faktora Xa.
Prvým liekom bol ximelagatran, priamy inhibítor trombínu (faktor IIa). Štúdie SPORTIF III a SPORTIF V určili pevnú dávku ximelagatranu a jeho účinnosť a bezpečnosť porovnateľnú s warfarínom [29,30]. Pacienti boli randomizovaní na perorálne podávanie ximelagatranu v dávke 36 mg dvakrát denne alebo warfarínu pod kontrolou hladiny INR. Pohodlie prijímania a nedostatočná potreba laboratórnej kontroly si zaslúžili pozornosť lekárskej komunity napriek nedostatku jasných výhod oproti warfarínu. Avšak pomerne rýchlo po uvoľnení ximelagatranu na farmaceutický trh sa liek stiahol kvôli jeho hepatotoxicite.
Priame inhibítory trombínu - dabigatran-etexilát
Dabigatran-etexilát je liek zo skupiny priamych inhibítorov trombínu, preliečivo, ktoré sa rýchlo transformuje sérovou esterázou na dabigatran, silný priamy inhibítor trombínu. Dabigastran má rýchly účinok a priamy farmakokinetický účinok. Predvídateľný a stabilný výsledok.
Je veľmi dôležité, aby dabigatran mal nízke liekové interakcie a nízke interakcie s jedlom. Jednou z hlavných výhod tohto lieku oproti warfarínu je to, že nevyžaduje rutinné laboratórne monitorovanie hemostatického systému. Existujú dva spôsoby podávania lieku - 110 alebo 150 mg dvakrát denne.
Účinnosť a bezpečnosť dabigatranu a warfarínu sa študovala v štúdii RE-LY. Kritériom na zaradenie do štúdie bola prítomnosť nevalvulárneho AF v kombinácii s aspoň jedným ďalším rizikovým faktorom. Mŕtvica v anamnéze bola u 12,5% pacientov, TIA - v 9,2%; 1,7% účastníkov malo obe podmienky. Táto podskupina sa líšila od populácie s celkovým počtom štúdií vyšším skóre v škále CHADS2 (1, 2 a ≥ 3 body boli 0, 10 a 90% pacientov, v porovnaní so 41, 41 a 18% u celkovej populácie).
Nejúčinnejšia dávka dabigatranu je 150 mg dvakrát denne. Pri tejto dávke v štúdii RE-LY liek významne znížil riziko mozgovej príhody v porovnaní s warfarínom a neodlišoval sa od rizika vážneho krvácania. V tejto dávke by mal byť liek predpísaný väčšine pacientov s AF. Voľba menej účinnej, ale bezpečnejšej dávky 110 mg dvakrát denne je možná u pacientov s potenciálne vysokým rizikom závažného krvácania, napríklad vo veku 75 rokov alebo starším, miernym znížením renálnych funkcií (klírens kreatinínu 30-50 ml / min), HAS-index BLED≥3, súčasné použitie inhibítorov P-glykoproteínu, anamnéza gastrointestinálneho krvácania.
Štúdia RE-LY nezahŕňala pacientov s chlopňovým ochorením srdca, čo neumožňuje posúdiť účinnosť a bezpečnosť dabigatranu u týchto pacientov. U pacientov s neoperovanou chlopňovou chorobou srdca a AF sa odporúčaná hladina antikoagulácie na liečbu warfarínom (INR 2,0-3,0) zodpovedá odporúčanej hladine antikoagulancií u pacientov s nevalvulárnym AF. V takýchto prípadoch by dabigatran mohol byť pravdepodobne alternatívou k warfarínu. Avšak pacienti s protetickými srdcovými chlopňami vyžadujú intenzívnejšiu antikoaguláciu, a preto až do ukončenia komparatívnych štúdií by sa mala uprednostniť warfarín. Okrem toho sa valvulárna AF považuje za kontraindikáciu pre užívanie dabigatranu.
V práci Kena Uchina bolo poznamenané, že použitie dabigatranu je spojené s tendenciou zvyšovať riziko infarktu myokardu, na rozdiel od warfarínu, čo prispieva k jeho prevencii; Tieto rozdiely však neboli štatisticky významné. [31].
V štúdii Gage B.F sa vykonala analýza štúdie RE-LY s cieľom určiť potrebu prenosu pacientov z užívania warfarínu na dabigatran. Dospelo sa k záveru, že vzhľadom na dvojnásobný príjem denne a vyššie riziko nehemoragických vedľajších účinkov dabigatranu môže byť v niektorých prípadoch nepraktický prenos pacientov, ktorí už dostávajú warfarín s dobrou kontrolou INR na dabigatran. Pri výbere pacientov s AF a aspoň s jedným dodatočným rizikovým faktorom pre mozgovú príhodu, ktoré môžu mať prospech z liečby dabigatranom namiesto warfarínu, je potrebné vziať do úvahy individuálne charakteristiky pacienta vrátane schopnosti dodržiavať režim 2 p / deň, dostupnosť antikoagulačného programu na zabezpečenie rutinného monitorovania INR, preferencie pacientov, náklady na liečbu a ďalšie faktory [32]. Ak sa pacienti s INR s ťažkosťami sledujú, potom ako sa zvyšuje labilita, zvyšuje sa hodnota dabigatranu a jeho podiel na úmrtnosti a prevencii mozgovej príhody. Na základe tejto štúdie v rokoch 2010 - 2011 dabigatran vstúpil do odporúčaní Americkej akadémie kardiológie, American Heart Association a Society of Heart Rhythm pre manažment pacientov s mŕtvicami a AF ako alternatíva k warfarínu [33].
Treba poznamenať, že najnovšia štúdie po uvedení lieku na trh, ktorá analyzovala údaje o viac ako 20 000 pacientoch s AF, ktorí užívali dabigatran, preukázala nižšie riziko krvácania u tejto skupiny pacientov ako u pacientov užívajúcich warfarín [34].
Alternatívou k antagonistom vitamínu K je v súčasnosti nový perorálny antikoagulant, inhibítor faktora Xa apixaban, u ktorého sa preukázalo, že bráni venóznej trombóze a embólii [35,36].
Apixaban je silný priamy inhibítor faktora Xa, ktorý reverzibilne a selektívne blokuje aktívne centrum enzýmu. Apixaban mení hodnoty ukazovateľov systému koagulačnej krvi: predlžuje protrombínový čas (PT), medzinárodný normalizovaný pomer (MHO) a aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT). Zmeny v týchto indikátoroch pri používaní drogy sú malé a individuálne. Preto ich použitie na posúdenie farmakodynamickej aktivity apixabanu sa neodporúča.
Z hľadiska bezpečnosti môže byť apixaban považovaný za porovnateľný s aspirínom. Veľká, multicentrická, randomizovaná štúdia AVERROES porovnávala účinnosť a bezpečnosť apixabanu a aspirínu pri prevencii mozgovej príhody u pacientov s AF, ktorí boli považovaní za nevhodných na liečbu antagonistami vitamínu K. Terapeutická účinnosť apixabanu bola sledovaná vo všetkých významných podskupinách účastníkov. Najmä u 764 pacientov s vysokým rizikom mŕtvice (mozgová príhoda alebo TIA) sa apixaban viac ako strojnásobil výskytom primárnych výsledkov (mŕtvica a systémová embólia): 2,5% ročne oproti 8,3% ročne s liečbou aspirínom (p 0, 05). Rivaroxaban nemal žiadny vplyv na mortalitu. Riziko hemoragickej mŕtvice v štruktúre veľkého krvácania sa znížilo o 35% v porovnaní s warfarínom. Rozdiel v účinnosti medzi rivaroxabanom a warfarínom bol iba v skupine pacientov, ktorí neporušili protokol a neodmietli užívať lieky. Táto metóda štatistickej analýzy "podľa protokolu" znamená umelý výber randomizovaných pacientov, ktorí skončili štúdie a nie je všeobecne akceptovanou štandardnou metódou, na rozdiel od prísnejšej štatistickej analýzy všetkých pacientov zahrnutých do štúdie (ITT, zámer liečiť). Štandardná štatistická analýza pre všetkých randomizovaných pacientov (ITT) štúdie ROCKET AF neukázala rivaroxabanovú prevahu nad warfarínom. Preto hlavným záverom štúdie ROCKET AF je porovnateľná účinnosť a bezpečnosť rivaroxabanu a warfarínu. Odborníci kritizovali nízky čas strávený v terapeutickom rozmedzí (VTD) pacientov užívajúcich warfarín v štúdii ROCKET AF, ktorá bola 57,8% (to znamená, že liečba warfarínom bola slabo sledovaná). Je zrejmé, že to bolo spôsobené dvojito zaslepeným, placebom kontrolovaným dizajnom. V tomto ohľade vzniká otázka: aké by boli výsledky s dobrým pozorovaním štandardnej terapie v štúdii ROCKET AF? Existuje ďalšia otázka: je dobrá kontrola štandardnej terapie dosiahnuteľná pre veľkú väčšinu pacientov?
Treba preto poznamenať, že rivaroxaban neprekročil warfarín v jeho schopnosti predchádzať trombotickým komplikáciám, avšak v tomto ohľade bol porovnateľný s ním.
Pokiaľ ide o bezpečnosť pri užívaní ksabanov, tieto lieky vo všeobecnosti vykazovali porovnateľné hodnoty závažného krvácania a klinicky významné menšie krvácanie, ako aj výrazne nižšie intrakraniálne krvácanie ako warfarín. Je tiež nemožné zdôrazniť, že v skutočnej praxi má menšia časť pacientov užívajúcich warfarín neustále optimálnu hodnotu INR. Druhý naznačuje väčšiu "praktickosť" apixabanu a rivaroxabanu ako warfarín.
Riadenie pacientov s fibriláciou predsiení si vyžaduje veľkú pozornosť, pokiaľ ide o výber primeranej antikoagulačnej liečby. Po prvé, potrebujete informovanú voľbu drogy. Pre pacienta s chlopňovým AF je situácia rozhodnutá jednoznačne v prospech warfarínu. Nevulvulárne AF je teraz tiež veľmi často povinné predpisovať tento liek.
Jednoduché používanie, vysoká predvídateľnosť terapeutického účinku, adekvátna kombinácia účinnosti a bezpečnosti na jednej strane v kombinácii s warfarínom s tuhou potrebou vysokej disciplíny pacientov a starostlivé monitorovanie INR s dosiahnutím cieľovej úrovne indikátora na strane druhej. Malo by sa pamätať na to, že u pacientov s ochorením srdca s AF je zrejme vhodné vykonať dôkladnejšie klinické vyšetrenie na predpovedanie individuálnej terapeutickej dávky warfarínu a trvanie jeho výberu, ako aj možnosť preniesť pacientov na iné moderné režimy s alternatívami k warfarínu.
Nové perorálne antikoagulanciá, ktoré zahŕňajú dabigatran, rivaroxaban a apixaban, sa vyznačujú rýchlym nástupom účinku a majú celkom predvídateľnú farmakokinetiku, kvôli ktorej môžu byť podávané v pevnej dávke a nevyžadujú rutinnú kontrolu koagulácie.
Treba poznamenať, že ešte nebolo vykonané priame porovnanie nových perorálnych antikoagulancií. [39]. Výsledkom nepriameho porovnania bezpečnosti nových antikoagulancií medzi sebou je skutočnosť, že počas liečby apixabanom bol počet závažného krvácania nižší ako u dabigatranu a rivaroxabanu, upozorňuje. Počet gastrointestinálnych a extrakraniálnych krvácaní bol tiež významne nižší na apixabane v porovnaní s maximálnou dávkou dabigatranu a iným zástupcom inhibítorov faktora Xa. Pri absencii priamych porovnávacích štúdií umožňuje podobný prístup k porovnaniu aspoň prezentovať relatívne porovnateľný vplyv nových perorálnych antikoagulancií na koncové body účinnosti a niekedy ešte dôležitejšie pre bezpečnosť. Porovnanie perorálnych perorálnych antikoagulancií s účinnosťou u pacientov s 3 alebo viacerými bodmi na škále CHADS2 ukázalo významne vyššiu účinnosť apixabanu a dabigatranu (150 mg / deň) v porovnaní s rivaroxabanom a nižšou dávkou dabigatranu (110 mg / deň). Pokiaľ ide o bezpečnosť, vodca bol apixaban. Pri porovnateľnej účinnosti nových perorálnych antikoagulancií má apixaban v budúcnosti každú príležitosť považovať za najbezpečnejšiu (z hľadiska frekvencie hemoragických komplikácií) v súčasnosti registrovaných liekov tejto skupiny. Zaujímavé je, že účinnosť a bezpečnosť apixabanu v štúdii ARISTOTLE nezáviselo od veku pacientov a od stupňa zníženia funkcie obličiek (rýchlosť glomerulárnej filtrácie), čo je tiež veľmi dôležitá klinická charakteristika.
Určitou nevýhodou nových antikoagulancií je nedostatok účinných antidotov, ako aj štandardizované testy, ktoré presne merajú plazmatickú koncentráciu lieku a antikoagulačný účinok. Zároveň praktická zdravotná starostlivosť nemá skutočnú rýchlo pôsobiacu protilátku na warfarín. Pri predávkovaní xabanami môže byť čerstvá zmrazená plazma použitá ako nešpecifická "antidota", ktorá je menej účinná pri predávkovaní dabigatranom. [38].
Súčasný stav vecí a ekonomické faktory (relatívne vysoké náklady xabánov a hathanov) pravdepodobne predisponujú k tomu, že warfarín sa v najbližších rokoch široko využíva a postupne sa nahradí novými antikoagulanciami.
1. Lip G.Y., Nieuwlaat R., Pisters R., Lane D.A., Crijns H.J. V Európskom prieskume srdca o fibrilácii predsiení. Chest 2010; 137: 263-272.
2. Stewart S., Murphy N., Walker A. et al. Náklady na vznikajúcu epidémiu. ekonomickej analýzy fibrilácie predsiení vo Veľkej Británii. Heart 2004; 90: 286-292.
3. Patel MR pre výkonný riadiaci výbor ROCKET AF. Inhibítoru Xa rivaroxabanu v porovnaní s warfarínom u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení (ROCKET AF). Circulation 2010; 122 (dodatok 21): 2217.
4. Wadelius M., Chen L.Y., Downes K. et al. (2005). Bežné VKORC1 a GGCX polymorfizmy spojené s dávkou warfarínu. Pharmacogenomics J, 5 (4): 262-70
5. Pokyny ACC / AHA / ESC pre pacientov s predsieňovou fibriláciou // Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.
6. Feinberg W. M., Cornell E. S., Nightingale S.D. et al. Prevencia mŕtvice u vyšetrovateľov predsieňovej fibrilácie Vzťahy F1.2 a medzinárodná normalizácia pacientov s fibriláciou predsiení. Stroke 1997; 28: 1101-1106.
7. Kirchhof P., Auricchio A., Bax J. a kol. Parametre výsledkov pre pokusy s fibriláciou predsiení: súhrnný súhrn. Sieťová fibrilačná kompetencia NETworking (AFNET) a Európska asociácia srdcového rytmu (EHRA). Eur Heart J 2007; 28: 2803-2817.
8. Friberg J., Buch P., Scharling H., Gadsbphioll N. a kol. Rastúca miera hospitalizácie pre fibriláciu predsiení. Epidemiology 2003; 14: 666-672.
9. Levy S., Maarek M., Coumel P. a kol. Štúdia ALFA. College of French Cardiologists Circulation 1999; 99: 3028-3035.
10. Go A.S., Hylek E.M., Phillips K.A. et al. Štúdia anatómickej fibrilácie (ATRIA). JAMA 2001; 285 (18): 2370-5.
11. Lloyd-Jones, D.M., Wang, T.J., Leip E.P. et al. Celoživotné riziko vzniku fibrilácie predsiení. Framingham Heart Study. Circulation 2004; 110: 1042-1046.
12. Watson T, Shantsila E, Lip GY. Mechanizmy trombogenézy pri fibrilácii predsiení: Virchowova trieda znovu navštívená // Lancet 2009.-373.-str.155-166
13. Gage B.F., Waterman A.D., Shannon W. et al. Národného registra predsieňovej fibrilácie. JAMA 2001; 285: 2864-2870.
14. Hylek, E. M., Go, A. S., Chang, Y., et al. Sekvencia úmrtnosti a mortality v atriálnej fibrilácii.. N Engl J Med 2003; 349: 1019-1026.
15. Petersen, P., Boysen, G., Godtfredsen, J. a kol. Placebom kontrolovaná randomizovaná štúdia s warfarínom a aspirínom pre chronickú fibriláciu. Kodaňská štúdia AFASAK. Lancet 1989, 1: 175-179.
16. Prevencia mŕtvice v štúdii predsieňovej fibrilácie. Konečné výsledky. Circulation 1991; 84: 527-539.
17. Connolly S.J., Laupacis A., Gent M., et al. Kanadskej štúdie fibrilácie predsieňovej fibrilácie (CAFA). J. Am. Zb. Cardiol 1991; 18: 349-355.
18. Študijná skupina EAFT (Európska predsieňová fibrilácia). Predsieňová fibrilácia prechodného ischemického záchvatu alebo menšieho mŕtvice. Lancet 1993; 342: 1255-1262.
19. Terapeutická skúška Boston Area pre vyšetrovateľov predsieňovej fibrilácie. Účinok liečby nízkymi dávkami u pacientov s nereumatickou fibriláciou predsiení. N. Engl. J. Med. 1990; 323: 1505-1511.
20. Spolupráca antitrombotických skúšajúcich. BMJ 2002; 324: 71-86.
21. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Metaanalýza: antitrombotická liečba na prevenciu mozgovej príhody u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení. Ann Intern Med 2007; 146: 857-67.
22. Smernice o ischemickej mŕtvici pre skoré riadenie dospelých; Mŕtvica. 2007, 38: 1655-1711; pôvodne uverejnené online 12. apríla 2007
23. Riziko zdvihu v pracovnej skupine predsieňovej fibrilácie. Porovnanie 12 pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení. Stroke 2008; 39: 1901-10.
24. Warfarín verzus fibrilácia predsiení aspirínu: Prevencia mozgovej príhody pri štúdii predsieňovej fibrilácie II. Lancet 1994; 343: 687-691.
25. Cleland J.G.F., Findlay I., Jafri S. a kol. Štúdia warfarínu / aspirínu pri srdcovom zlyhaní (WASH): Randomizovaná štúdia porovnávajúca antitrombotické stratégie pre pacientov so srdcovým zlyhaním. Amer. Heart J. 2004; 148 (1): 157-164.
26. Fang, V.C., Singer, D. E., Chang, Y., a kol. Fibrilácia predsiení a fibrilácia predsiení (ATRIA). Circulation 2005; 112: 1687-1691.
27. Štúdia ACTIVE Writing Group Clopidogrel plus aspirín verzus koagulačný režim s perorálnym kobaltovým rytmom Skúška s Irbesartanom: randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet2006; 367 (9526): 1903-12.
28. Plavix (klopidogrel). Zhrnutie stanoviska. EMA / CHMP / 740480/2010. Výbor pre lieky na humánne použitie (CHMP). 18. novembra 2010.
29. Olsson S.B. Inhibítor trombínu ximelagatran Výkonný riadiaci výbor vyšetrovateľov SPORTIF III: Prevencia zdvihu inhibítora trombínu ximelagatranom v porovnaní s nevalvulárnou atriálnou fibriláciou (SPORTIF III): randomizovaná kontrolovaná štúdia. Lancet 2003; 362: 1691-1698.
30. Albers G.W., Diener H.C., Frison L. a kol. Ximelagatran vs warfarín na prevenciu mŕtvice u pacientov s nevalvulárnou fibriláciou predsiení: randomizovaná štúdia. JAMA 2005; 293: 690-698.
31. MUDr. Ken Uchino; MUDr. Adrian V. Hernandez, PhD. Združenie akútnych koronárnych udalostí. Arch Intern Med. 2012, 172 (5): 397-402.
32. Gage B.F. Môžeme sa spoliehať na RE-LY? N Engl J Med.2009, 361: 1200-1202.
33. Wann L.S., Curtis A. B., Ellenbogen K.A. et al / 2011 ACCF / AHA / HRS zameraná aktualizácia (aktualizácia Dabigatranu). Správa Americkej akadémie kardiologickej nadácie (American Heart Association Task Force on Practice Guidelines, Circulation 2011, 123: 1144-1150).
34. Mary Ross Southworth, Pharm.D., Marsha E. Reichman, Ph.D., a Ellis F. Unger, M.D. Dabigatran a postmarketingové hlásenia o krvácaní. New England Journal of Medicine. 4. apríla 2013. Massachusetts Medical Society: 1272-1273.
35. Connolly S.J., Eikelboom.J., Joyner C. a kol. Apixaban u pacientov s fibriláciou predsiení. N Engl J Med. 3. marca 2011, 364 (9): 806-17.
36. MUDr. Dr J Donald Easton, MUDr. Renato D Lopes, M Cecilia Bahit MD, Daniel M Wojdyla MS, Christopher B Granger MD, Lars Wallentin MD a kol. Apixaban v porovnaní s warfarínom u pacientov s fibriláciou predsiení a transgenerálnou analýzou štúdie ARISTOTLE. Lancet Neurology; 11 (6): 503-511.
37. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. a kol. Rivaroxaban versus warfarín v nonvalvulárnej fibrilácii predsiení. N Engl J Med 2011; 365: 883-91.
38. Abraham NS1, Castillo DL. Nové antikoagulanciá: riziká krvácania a stratégie manažmentu. Curr Opin Gastroenterol. 2013 Nov; 29 (6): 676-83.
39. Puzdro IL, Valkhoff VE, Kuipers EJ, Tjwa ET. Ned Tijdschr Geneeskd 2013; 157 (44).
Zdroj: Lekárska rada č. 12, 2014