Priame pôsobenie antikoagulancií: indikácie a kontraindikácie. Prehľad prostriedkov

Antikoagulanciá sú jednou zo skupín liekov, ktoré ovplyvňujú systém koagulácie krvi a zabraňujú tvorbe krvných zrazenín v krvných cievach. V závislosti od mechanizmu účinku sa tieto lieky zvyčajne delia na dve podskupiny: priame a nepriame antikoagulanciá. Nižšie hovoríme o prvej skupine antikoagulancií - priamej akcii.

Systém zrážania krvi: základná fyziológia

Koagulácia krvi je kombináciou fyziologických a biochemických procesov zameraných na zastavenie krvácania, ktoré sa začalo skôr. Ide o ochrannú reakciu tela, ktorá zabraňuje masívnej strate krvi.

Koagulácia krvi pokračuje v dvoch fázach:

• primárna hemostáza;
• enzymatická koagulácia.

Primárna hemostáza

Do tohto komplexného fyziologického procesu sa podieľajú tri štruktúry: cievna stena, centrálny nervový systém a krvné doštičky. Keď sa poškodí steny cievy a začne krvácanie, hladké svaly umiestnené v nej okolo miesta perforácie sú stlačené a cievy klesajú. Povaha tejto udalosti je reflex, to znamená, že sa vyskytuje nedobrovoľne, po vhodnom signále nervového systému.

V ďalšej fáze je adhézia (priľnavosť) doštičiek na mieste cievneho poškodenia a agregácie (lepenie) je dohromady. Po 2-3 minútach sa krvácanie zastaví, pretože miesto poranenia je upchaté krvnou zrazeninou. Avšak, táto krvná zrazenina je ešte voľná a krvná plazma do miesta zranenia, je stále ešte tekutý, tak krvácanie môže, za určitých podmienok, vyvinúť znova. Podstatou ďalšej fázy primárnej hemostázy, je, že krvné doštičky podrobené rad metamorfózy, čo malo za následok 3 z nich sú uvoľnené koagulačný faktor: ich interakcia vedie k trombínu a spúšťa celý rad chemických reakcií - enzymatickou koaguláciou.

Enzymatická koagulácia

Keď k poškodeniu cievnej steny sa objavia stopy trombínu spúšťa kaskádu reakcií medzi tkanivo koagulačných faktorov z krvi, je tu ďalší faktor - tromboplastínu, ktorá spolupôsobí sa najmä substancie protrombínu za vzniku aktívneho trombínu. Táto reakcia dochádza tiež s účasťou soli kaltsiya.Trombin interaguje s fibrinogénom a fibrínu je vytvorený, ktorá je nerozpustný - jeho závit zrazenina.

Ďalším stupňom je kompresia alebo spätná kompenzácia krvnej zrazeniny, ktorá sa dosiahne jej zhutnením a stlačením, čo vedie k oddeleniu priehľadného kvapalného séra.
Posledným štádiom je rozpustenie alebo lýza predtým vytvoreného trombu. Počas tohto procesu dochádza k vzájomnej interakcii mnohých látok a výsledkom je vzhľad enzýmu fibrinolyzín v krvi, ktorý ničí fibrínové vlákno a premieňa ho na fibrinogén.
Treba poznamenať, že časť látok zahrnutých v procesoch zrážania sa tvorí v pečeni s priamou účasťou vitamínu K: nedostatok tohto vitamínu vedie k narušeniu procesu koagulácie.

Indikácie a kontraindikácie pri použití priamo pôsobiacich antikoagulancií

Používajte lieky tejto skupiny v nasledujúcich situáciách:

• zabrániť tvorbe krvných zrazenín alebo obmedziť ich lokalizáciu počas rôznych chirurgických zákrokov, najmä na srdce a krvné cievy;
• v prípade progresívnej angíny a pri akútnom infarkte myokardu;
• s embolizáciou a trombózou hlbokých žíl a periférnych artérií, mozgových ciev, očí, pľúcnych artérií;
• s diseminovanou intravaskulárnou koaguláciou;
• aby sa zabránilo zrážaniu krvi v mnohých laboratórnych vyšetreniach;
• udržiavať zníženú zrážanlivosť krvi počas hemodialýzy alebo kardiopulmonárneho bypassu.

Každý z priamych antikoagulancií má svoje vlastné kontraindikácie na použitie, hlavne:

Odporúča sa byť opatrný pri predpisovaní týchto liekov veľmi ťažkým pacientom počas tehotenstva počas prvých 3 až 8 dní po pôrode alebo chirurgickom zákroku v prípade vysokého krvného tlaku.

Klasifikácia priamo pôsobiacich antikoagulancií

V závislosti od charakteristík štruktúry a mechanizmu účinku sú lieky tejto skupiny rozdelené do troch podskupín:

• nefrakcionované heparínové prípravky (heparín);
• lieky heparínu s nízkou molekulovou hmotnosťou (Nadroparín, Enoxaparin, Dalteparin a ďalšie);
• heparinoidy (Sulodexid, Pentosan polysulfát);
• priame inhibítory trombínu - hirudinové lieky.

Nefrakcionované heparínové prípravky

Hlavným predstaviteľom tejto triedy liekov je samotný heparín.
Antitrombotický účinok tohto liečiva spočíva v schopnosti jeho reťazcov inhibovať hlavný krvný koagulačný enzým, trombín. Heparín sa viaže na koenzým - antitrombín III, vďaka čomu sa aktívne viaže na skupinu plazmatických koagulačných faktorov, čo znižuje ich aktivitu. Zavedením heparínu vo veľkej dávke tiež inhibuje premenu fibrinogénu na fibrín.

Okrem uvedených skutočností má táto látka niekoľko ďalších účinkov:

• spomaľuje agregáciu a adhéziu krvných doštičiek, leukocytov a červených krviniek;
• znižuje stupeň vaskulárnej priepustnosti;
• zlepšuje krvný obeh v susedných nádobách, zabezpečuje;
• znižuje kŕč cievnej steny.

Heparín sa vyrába vo forme injekčného roztoku (1 ml roztoku obsahuje 5 000 U účinnej látky), ako aj vo forme gélov a masti na topické použitie.

Heparín sa podáva subkutánne, intramuskulárne a intravenózne.

Liečivo pôsobí rýchlo, ale bohužiaľ relatívne krátko - s jedinou intravenóznou injekciou, začne pôsobiť takmer okamžite a účinok trvá 4-5 hodín. Po zavedení do svalu sa účinok vyvíja po polhodine a trvá až 6 hodín, subkutánne, po 45-60 minútach a až 8 hodín.

Heparín je často predpísaný nie sám, ale v kombinácii s fibrinolytikami a antiagregačnými činidlami.
Dávky sú individuálne a závisia od charakteru a závažnosti ochorenia, ako aj od jeho klinických prejavov a laboratórnych parametrov.

Účinky heparínu, musí byť sledované pomocou stanovenia APTT - aktivovaný parciálny tromboplastínový čas - aspoň 1 krát za 2 dni v priebehu prvého týždňa liečby, a potom sa najmenej - 1 každé 3 dni.

Keďže vývoj hemoragického syndrómu je možný na pozadí zavedenia tohto lieku, má sa podávať iba v nemocničnom prostredí pod neustálym dohľadom zdravotníckeho personálu.
Okrem hemorágia heparín môže vyvolať vývoj alopécia, trombocytopénia, hyperaldosteronizmus, hyperkalémie a osteoporózy.

Prípravky heparínu na lokálne použitie sú Lioton, Linoven, Thrombophob a ďalšie. Používajú sa na prevenciu, rovnako ako v liečbe chronickej žilovej nedostatočnosti: zabránilo tvorbe v saphenous žíl dolných končatín krvných zrazenín a znižujú opuchy končatín, eliminovať hmotnosť v nich a znížiť závažnosť bolesti.

Prípravky s nízkym molekulárnym heparínom

Ide o novú generáciu liekov s vlastnosťami heparínu, ale s množstvom užitočných funkcií. Inaktiváciou faktora Xa do značnej miery znižujú riziko tvorby krvných zrazenín, antikoagulačnú aktivitu menej výrazné, a tým menej pravdepodobný krvácanie. Okrem toho, heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sú absorbované lepšie a vydrží dlhšie, to znamená, že na dosiahnutie účinku, že vyžaduje menšie dávky a frekvenciu podávania znížiť ju. Okrem toho spôsobujú osteoporózu a trombocytopéniu len vo výnimočných prípadoch, veľmi zriedkavo.

Hlavnými predstaviteľmi heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou sú dalteparín, enoxaparín, nadroparín, bemiparín. Zvážte každý z nich podrobnejšie.

Dalteparin (Fragmin)

Zrážanie krvi mierne spomaľuje. Potláča agregáciu, prakticky neovplyvňuje priľnavosť. Okrem toho má do istej miery imunosupresívne a protizápalové vlastnosti.
Dostupné vo forme injekčného roztoku.

Liečivo sa injikuje do žily alebo subkutánne. Intramuskulárna injekcia je zakázaná. Dávka podľa schémy závisí od choroby a závažnosti pacienta. Použitie dalteparínu môže viesť k zníženiu hladiny krvných doštičiek, výskytu krvácaní, ako aj lokálnych a všeobecných alergických reakcií.
Kontraindikácie sú podobné ako u iných liekov zo skupiny priamo pôsobiacich antikoagulancií (uvedené vyššie).

Enoxaparín (Clexane, Novoparin, Flenox)

Po subkutánnom podaní sa rýchlo a úplne absorbuje do krvi. Maximálna koncentrácia sa zaznamenáva za 3-5 hodín. Polčas rozpadu sa rovná viac ako 2 dňom. Vylučuje sa močom.

Dostupné vo forme injekčného roztoku. Podáva sa spravidla subkutánne v oblasti brušnej steny. Podaná dávka závisí od ochorenia.
Nežiaduce účinky sú štandardné.
Nepoužívajte tento liek u pacientov, ktorí sú náchylní na bronchospazmus.

Nadroparín (Fraxiparín)

Okrem priameho antikoagulačného účinku má tiež imunosupresívne a protizápalové vlastnosti. Okrem toho znižuje hladinu ß-lipoproteínov a cholesterolu v krvi.
Keď je subkutánna injekcia takmer úplne absorbuje, maximálna koncentrácia liečiva v krvi pozorovaný po 4-6 hodín, polčas je 3,5 h pri primárnej a 8-10 hodín po opakovanom podaní nadroparínu.

Zvyčajne sa vstrekne do vlákniny brucha: subkutánne. Frekvencia podávania je 1-2 krát denne. V niektorých prípadoch sa pod kontrolou parametrov koagulácie krvi používa intravenózny spôsob podania.
Predpísané dávkovanie závisí od patológie.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie sú podobné ako u iných liekov v tejto skupine.

Bemiparín (Cybor)

Má výrazný antikoagulačný a mierny hemoragický účinok.

Po subkutánnom podaní sa liek rýchlo a úplne absorbuje do krvi, pričom jeho maximálna koncentrácia sa zaznamená po 2-3 hodinách. Polčas rozpadu lieku je 5 až 6 hodín. Pokiaľ ide o spôsob chovu dnes, neexistujú žiadne informácie.

Uvoľňovanie lieku - injekčný roztok. Spôsob podania je subkutánny.
Dávky a trvanie liečby závisia od závažnosti ochorenia.
Vedľajšie účinky a kontraindikácie sú uvedené vyššie.

Nepoužívajte liek spolu s inými antikoagulanty, nesteroidné protizápalové lieky, systémových glukokortikoidov a dextránu všetkých týchto liečiv zvýšiť účinok bemiparínu, čo môže spôsobiť krvácanie.

heparinoidy

Ide o skupinu mukopolysacharidov semisyntetického pôvodu, ktoré majú vlastnosti heparínu.
Lieky tejto triedy pôsobia výlučne na faktor Xa bez ohľadu na angiotenzín III. Majú antikoagulačný, fibrinolytický a lipid-znižujúci účinok.

Spravidla sa používajú na liečbu pacientov s angiopatiami spôsobenými zvýšenými hladinami glukózy v krvi: v prípade diabetes mellitus. Okrem toho sa používajú na prevenciu trombózy počas hemodialýzy a počas chirurgických zákrokov. Používajú sa aj pri akútnych, subakútnych a chronických ochoreniach s aterosklerotickou, trombotickou a tromboembolickou povahou. Posilniť antianginálny účinok liečby pacientov s angínou (tj znížiť závažnosť bolesti). Hlavnými predstaviteľmi tejto skupiny liekov sú sulodexín a pentosan polysulfát.

Sulodexín (Wessel Due F)

Dostupné vo forme kapsúl a injekčného roztoku. Odporúča sa podávať intramuskulárne počas 2-3 týždňov, potom sa užíva perorálne počas ďalších 30 až 40 dní. Priebeh liečby je dvakrát ročne a častejšie.
Počas užívania lieku, nauzey, vracania, bolesti v žalúdku, hematómov v mieste vpichu a alergických reakcií sú možné.
Kontraindikácie sú bežné pre lieky s heparínom.

Pentosan polysulfát

Uvoľňovacie lieky - potiahnuté tablety a injekčný roztok.
Spôsob podávania a dávkovanie sa líšia v závislosti od charakteristík ochorenia.
Keď sa požitie absorbuje v malých množstvách: jeho biologická dostupnosť je iba 10%, v prípade subkutánneho alebo intramuskulárneho podania sa biodostupnosť pohybuje na 100%. Maximálna koncentrácia v krvi sa zaznamená 1-2 hodiny po požití, polčas sa rovná dňom alebo viac.
Zvyšok lieku je podobný ako iné lieky antikoagulačnej skupiny.

Hirudinové prípravky

Látka vylučovaná pijavicovými slinnými žľazami - hirudínom - je podobná liečivám s heparínom a má antitrombotické vlastnosti. Jeho mechanizmus účinku je priamo sa viazať na trombín a nevratne ho inhibovať. Má čiastočný účinok na iné koagulačné faktory krvi.

Nie je to tak dávno, že boli vyvinuté prípravky na báze hirudínu - Piyavitu, Revaska, Girologa a Argatrobanu, ktoré však nebolo rozšírené, a preto sa zatiaľ nepoužívali žiadne klinické skúsenosti.

Chceli by sme samostatne povedať o dvoch relatívne nových liekoch s antikoagulačným účinkom - to je fondaparinux a rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Toto liečivo má antitrombotický účinok selektívnou inhibíciou faktora Xa. Akonáhle sa v organizme fondaparín viaže na antitrombín III a zvyšuje neutralizáciu faktora Xa niekoľkokrát. V dôsledku toho sa proces koagulácie preruší, trombín sa netvorí, preto sa nemôžu tvoriť krvné zrazeniny.

Po subkutánnom podaní sa rýchlo a úplne absorbuje. Po jednej injekcii liečiva sa po 2,5 hodinách zaznamenala jeho maximálna koncentrácia v krvi. V krvi sa viaže na antitrombín II, ktorý určuje jeho účinok.

Vylučované hlavne močom nezmenené. Polčas rozpadu je od 17 do 21 hodín v závislosti od veku pacienta.

Dostupné vo forme injekčného roztoku.

Spôsob podania je subkutánny alebo intravenózny. Intramuskulárne sa nevzťahuje.

Dávka liečiva závisí od typu patológie.

Pacienti so zníženou funkciou obličiek vyžadujú úpravu dávky Arikstry v závislosti od klírensu kreatinínu.

Pacienti s výrazným poklesom funkcie pečene sa liek veľmi opatrne používa.
Nesmie sa užívať súčasne s liekmi, ktoré zvyšujú riziko krvácania.

Rivaroxaban (Xarelto)

Tento liek má vysokú selektivitu pôsobenia proti faktoru Xa, ktorý inhibuje jeho aktivitu. Je charakterizovaná vysokou biologickou dostupnosťou (80-100%), keď sa užíva perorálne (to znamená, že sa dobre absorbuje v gastrointestinálnom trakte, keď sa užíva perorálne).

Maximálna koncentrácia rivaroxabanu v krvi sa zaznamenáva 2 až 4 hodiny po jednorazovom podaní.

Vylučuje sa z tela na polovicu močom, polovicu s fekálnymi hmotami. Polčas rozpadu je od 5 do 9 hodín až 11-13 hodín, v závislosti od veku pacienta.

Vydanie formulára - pilulky.
Požíva sa bez ohľadu na jedlo. Tak ako pri iných antikoagulanciách s priamym účinkom, dávka lieku sa mení v závislosti od typu ochorenia a jeho závažnosti.

Užívanie rivaroxabanu sa neodporúča u pacientov liečených určitými antifungálnymi alebo HIV liekom, pretože môžu zvýšiť koncentráciu Xarelta v krvi, čo môže spôsobiť krvácanie.

Pacienti s ťažkým poškodením funkcie obličiek vyžadujú úpravu dávky rivaroxabanu.
Ženy v reprodukčnom veku by mali byť spoľahlivo chránené pred otehotnením počas obdobia liečby týmto liekom.

Ako vidíte, moderný farmakologický priemysel ponúka značný výber priamo pôsobiacich antikoagulačných liekov. V žiadnom prípade, samozrejme, nemôžete sama liečiť, všetky lieky, ich dávkovanie a trvanie užívania určuje iba lekár na základe závažnosti ochorenia, veku pacienta a ďalších významných faktorov.

Ktorý lekár sa má obrátiť

Priame antikoagulanciá sú predpísané kardiológa, flebológom, angiologem alebo vaskulárnym chirurgom, ako aj špecialistom na hemodialýzu (nefrolog) a hematológom.

Nefrakcionované lieky s heparínom

Nefrakcionovaný heparín (štandard) je liek, ktorý nepriamo (prostredníctvom interakcie s antitrombínom III) inhibuje hlavný enzým systému krvného zrážania a iných faktorov zrážanlivosti krvi, čo vedie k antikoagulačným a antitrombotickým účinkom.

U ľudí sa endogénny heparín nachádza v pľúcach, črevnej sliznici a svaloch. Podľa štruktúry je heparín zmesou glykozaminoglykánových frakcií pozostávajúcich zo sulfátových zvyškov D-glukozamínu a kyseliny D-glukurónovej s molekulovou hmotnosťou od 2000 do 50 000 daltonov.

Na lekárske účely sa na slizniciach čriev ošípaných a pľúc hovädzieho dobytka vytvorí nefrakcionovaný (štandardný) heparín s priemernou molekulovou hmotnosťou 12 000 až 16 000 daltonov, ktorý sa používa pri výrobe liekov, ktoré poskytujú systémový (roztok heparínu) a lokálne (Heparin masť, Lioton 1000, Trombless).

Mechanizmus antikoagulačného a antitrombotického účinku nefrakcionovaného (štandardného) heparínu sa dosahuje schopnosťou liečiva nepriamo inhibovať hlavný enzým systému krvného zrážania, trombínu a iných koagulačných faktorov krvi.

Tento proces nastáva interakciou nefrakcionovaného (štandardného) heparínu s antitrombínom III, čo vedie k zmene jeho konfigurácie. Výsledkom je zrýchlenie interakcie antitrombínu III s aktívnymi centrami takýchto faktorov krvného koagulačného systému ako IXa, XIa, XIIa, Xa, kalikreínu, trombínu, ktoré vedie k ich inaktivácii.

Ak je však napríklad inhibícia faktora Xa, stačí interakcia nefrakcionovaného (štandardného) heparínu s samotným antitrombínom III, potom inaktivácia trombínu vyžaduje vytvorenie väzby medzi molekulou liečiva antitrombínom III a samotným trombínom, čo je možné, ak existuje nefrakcionovaný (štandardný ) heparínu najmenej 18 pentasacharidových zvyškov.

Pri nefrakcionovanom (štandardnom) heparíne je pomer aktivity proti faktoru Xa (antiagregát) a aktivita proti faktoru IIa (antikoagulant) 1: 1.

Ďalšie účinky nefrakcionovaného (štandardného) heparínu:

• Inhibícia konverzie fibrinogénu na fibrín (vo vysokých dávkach).
• Inaktivácia von Willebrandovho faktora, ktorý má proagregačný účinok.
• Inhibícia aktivity hyaluronidázy.
• Zníženie lipidov.

Nefraktovaný (štandardný) heparín pôsobí rýchlo, ale krátko. Pri jednej intravenóznej injekcii začne inhibícia koagulácie krvi takmer okamžite a trvá 4-5 hodín Okrem toho je známe, že iba tretina molekuly liečiva má vysokú afinitu k antitrombínu III, vďaka čomu sa dosahuje antikoagulačný účinok lieku. Zvyšok molekuly má nízku antikoagulačnú aktivitu, ale spôsobuje vysoké riziko krvácania.

Po intravenóznom podaní bolusu sa okamžite vyvinie nefrakcionovaný (štandardný) heparín. Pri podávaní s / c sa biologická dostupnosť liečiva pohybuje od 10 do 40% a začína pôsobiť po približne 20-30 minútach. Maximálna koncentrácia liečiva v krvi sa dosiahne za 2 až 4 hodiny, polčas rozpadu po intravenóznom boluse je približne 30 až 150 minút. (v priemere 60 min.). Polčas rozpadu po injekcii s / c je 60-120 minút (v priemere 90 min). Liek sa vylučuje obličkami najmä vo forme metabolitov.

• Infarkt myokardu.
• Nestabilná angína pectoris.
• Príprava na operácie srdca a krvných ciev.
• Prevencia a liečba hlbokej žilovej tromboembólie a pľúcnej embólie.
• Prevencia a liečba trombotických komplikácií za prítomnosti mechanických umelých srdcových chlopní.
• Prevencia trombotických komplikácií počas manipulácie s lumenom krvných ciev, hemodialýza, kardiopulmonárny bypass.

• Precitlivenosť.
• Hemofílie.
• Hemoragická diatéza.
• Krvácanie akejkoľvek lokalizácie.
• Malígna artériová hypertenzia.
• Peptický vred a duodenálny vred.
• Subakútna bakteriálna endokarditída.
• Zhubné nádory v pečeni.
• Renálne zlyhanie.
• Diabetes mellitus.
• Operácie na mozgu a mieche.
• Predpokladané intrakraniálne krvácanie.
• Imunitná trombocytopénia (v anamnéze).

• Z koagulačného systému:
  • Krvácanie v mieste vpichu.
  • Krvácanie z chirurgických rán.
  • Gastrointestinálne krvácanie.
  • Hematúria.
  • Trombocytopénia.
• Alergické reakcie:
  • Erytém.
• Dermatologické reakcie:
  • Alopecia (s dlhodobým používaním).
• Z muskuloskeletálneho systému:
  • Osteoporóza.
  • Spontánne zlomeniny.

Počas liečby nefrakcionovaným (štandardným) heparínom je potrebná kontrola parametrov zrážanlivosti krvi.

Vzhľadom na riziko hematómov nemôže byť nefrakcionovaný (štandardný) heparín podávaný intramuskulárne. Liečivo sa nemá aplikovať na otvorené rany a sliznice.

Použitie počas tehotenstva je možné len pod prísnymi indikáciami pod prísnym lekárskym dohľadom.

Podľa indikácií je možné počas laktácie použiť nefrakcionovaný (štandardný) heparín.

Účinnosť nefrakcionovaného (štandardného) heparínu sa zvyšuje pri súčasnom používaní s inými antikoagulanciami, protidoštičkovými látkami a nesteroidnými protizápalovými liekmi.

Ergotové alkaloidy, tyroxín, tetracyklín, antihistaminiká a nikotín znižujú účinnosť nefrakcionovaného (štandardného) heparínu.

Antikoagulanciá: mechanizmus účinku liekov, indikácie a kontraindikácie na použitie

Podľa štatistík zaberajú rôzne tromboembolické komplikácie (pľúcna embólia, hlboká žilová trombóza) jedno z popredných miest v štruktúre úmrtnosti v Rusku. V medicíne sa používajú antikoagulanciá na liečbu takýchto stavov - látky, ktoré zabraňujú tvorbe tenkých vlákien fibrínu pod vplyvom koagulačných faktorov, inhibujú rast už vytvorenej krvnej zrazeniny a zvyšujú aktivitu vnútorných fibrinolytických (zameraných na resorpciu krvných zrazenín) enzýmov.

V súčasnosti je klasifikácia antikoagulancií založená na bodoch aplikácie ich účinkov v tele. Existujú drogy:

• Priame pôsobenie (napr. Heparín). Rýchlo konať, ich účinok súvisí s priamym účinkom na systém koagulácie krvi tvorbou komplexov s rôznymi koagulačnými faktormi a inhibíciou troch fáz koagulácie.
• Nepriame pôsobenie (antagonisti vitamínu K). Ovplyvňujú dlhý čas, ale po latentnom ("mute") období zastavujú aktiváciu enzýmu, ktorý je zapojený do konverzie vitamínu K, čím zastaví produkciu faktorov koagulácie plazmy závislej od vitamínov (II, VII, IX, X).

Nefrakcionovaný heparín (UFH) je prírodná látka odvodená z orgánov domácich zvierat. Jeho mechanizmus účinku je založený na schopnosti viazať sa na antitrombín a tým zvýšiť jeho schopnosť deaktivovať faktory zrážanlivosti IIa, IXa, Xa, XIa, XIIa. Trombín (faktor IIa) je obzvlášť citlivý na účinky komplexu heparín-antitrombín.

Účinok heparínu sa uskutočňuje výlučne pri podávaní parenterálne: po intravenóznom podaní je okamžitá účinnosť po subkutánnom podaní po 20 až 60 minútach s biologickou dostupnosťou 10 až 40% (to znamená, že len toto percento látky dosiahne systémový obeh). Vzhľadom na skutočnosť, že nefrakcionovaný heparín sa viaže na plazmatické bielkoviny, táto liek často vykazuje nepredvídateľný antikoagulačný účinok. Vytvorenie a udržiavanie potrebnej terapeutickej koncentrácie heparínu v krvi si vyžaduje jeho konštantné intravenózne podanie alebo pravidelné podkožné injekcie s prihliadnutím na biologickú dostupnosť. Na kontrolu liečby je potrebné určiť aktivovaný parciálny tromboplastínový čas (APTT), ktorého indikátory by mali zostať v rozmedzí 1,5-2,3 kontrolnej hodnoty.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (LMWH) sú chemicky alebo enzymaticky spracované nefrakcionované heparíny. Mechanizmus účinku je podobný mechanizmu UFG, ale LMWH je významne účinnejší proti koagulačnému faktoru Xa ako trombín. Pri intravenóznom podaní sa maximálna aktivita prejaví po 5 minútach, pri subkutánnom podaní - po 3-4 hodinách s biologickou dostupnosťou vyššou ako 90%, a preto na udržanie stabilnej hladiny plazmatickej antikoagulačnej aktivity, nie je potrebné na rozdiel od UFH uskutočňovať kontinuálnu intravenóznu infúziu. Dávka liečiva sa uskutočňuje individuálne pod kontrolou anti-Xa krvnej aktivity.

Sodík Fondaparinux je liek, ktorý selektívne deaktivuje koagulačný faktor Xa. Biologická dostupnosť látky po subkutánnom podaní je 100% a aktivita je udržiavaná počas 17 až 21 hodín, preto je na dosiahnutie terapeutickej koncentrácie dostatočná len jedna subkutánna injekcia.

Bivalirudín je látka, ktorá priamo inhibuje aktivitu trombínu, jediného lieku s podobným účinkom registrovaného na parenterálne podanie v Rusku. Jeho pôsobenie je zamerané nielen na trombín cirkulujúci v krvi, ale aj na trombín vo vnútri vytvoreného trombu. Liečivo sa podáva výlučne intravenózne a čas jeho aktivity je iba 25 minút. Predpísané dávky sú fixné a nevyžadujú monitorovanie parametrov koagulácie krvi.

Sodná soľ heparínu (sodná soľ heparínu)

Obsah

Ruský názov

Názov latinskej látky Sodík heparínu

Chemický názov

Mucopolysacharid polyester kyseliny

Substancie farmakologickej skupiny Heparín sodný

Nozologická klasifikácia (ICD-10)

Kód CAS

Charakteristika látky Heparín sodný

Priamy účinok antikoagulantu.

Získané z pľúc hovädzieho dobytka alebo sliznice tenkého čreva ošípaných. Sodný heparín - amorfný prášok z bielej až šedo-hnedej, bez zápachu, hygroskopický. Rozpustný vo vode a fyziologickom roztoku, pH 1% vodného roztoku 6-7,5. Prakticky nerozpustný v etanole, acetóne, benzéne, chloroforme a éteri. Aktivita je určená biologickou metódou podľa schopnosti predlžovať čas zrážania krvi a je vyjadrená v jednotkách účinku.

farmakológia

Väzba na antitrombín III spôsobuje konformačné zmeny vo svojej molekule a urýchľuje integráciu antitrombínu III so serínovými proteázami koagulačného systému; ako výsledok trombínu je blokovaná enzymatická aktivita aktivovaných faktorov IX, X, XI, XII, plazmĺnu a kalikreínu.

Viaže trombín; Táto reakcia je elektrostatického charakteru a vo veľkej miere závisí od dĺžky molekuly heparínu; Iba malá časť heparínu molekuly má afinitu k ATIII, ktorý zabezpečuje najmä jeho antikoagulačnú aktivitu. Inhibícia trombínu pomocou antitrombínu je pomalý proces; Tvorba komplexu heparínu-ATIII je značne urýchlený priamu väzbu heparínu gama aminolizilovymi diely ATIII molekúl a v dôsledku interakcie medzi trombínu (cez serín) a heparín-ATIII komplexu (cez arginín); Po ukončení reakcie inhibícia heparínu trombínu sa uvoľňuje z heparín-ATIII komplexu, a môžu byť znovu použité v tele, a zostávajúce komplexy odstráni endoteliálny systém; To znižuje viskozitu krvi, znižuje vaskulárne permeabilitu stimulovanej bradykinínu, histamínu a ďalších endogénnych faktorov, a tým bráni rozvoju stasis; špeciálne receptory pre endogénne analógy heparínu boli nájdené na povrchu endotelových buniek; Heparín je schopný adsorbovaný na povrchu endoteliálnych membrán a krvných buniek, čím sa zvyšuje ich negatívny náboj, ktorý zabraňuje adhéziu a agregáciu krvných doštičiek, erytrocytov, leukocytov; heparín molekuly, ktoré majú nízku afinitu k ATIII, pretože inhibícia hladkých svalov hyperplázia, vrátane vďaka inhibíciu adhézie krvných doštičiek na inhibíciu rastu uvoľňovanie faktora tieto bunky, inhibujú aktiváciu lipoproteínovej lipázy, ako brániť rozvoju aterosklerózy; Heparin sa viaže niektoré súčasti systému komplementu a zníženie jeho aktivity, inhibuje tvorbu čo lymfocyty a imunoglobulíny viaže histamín, serotonín - to všetko vedie k anti-alergickej účinkom; interaguje s povrchovo aktívnou látkou a znižuje jej aktivitu v pľúcach; Má vplyv na endokrinný systém - potlačia nadmerné syntézu aldosterónu v kôre nadobličiek, viaže epinefrín k moduláciu odpovede ovárií na hormonálnu podnety, zvyšuje aktivitu PTH; ako výsledok interakcie s enzýmami môžu zvýšiť aktivitu mozgu tyrosinhydroxylázy, pepsinogén, DNA polymerázy a znižujú aktivitu ATPázy myozínu, pyruvát kinázy, RNA polymerázu, pepsín.

U pacientov s ochorením koronárnych artérií (v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou) znižuje riziko vzniku trombózy akútnej koronárnej artérie, infarktu myokardu a náhlej smrti. Znižuje frekvenciu opakovaných infarktov a mortalitu pacientov po infarkte myokardu. Vo vysokých dávkach je účinný pri pľúcnej embólii a venóznej trombóze, v malých dávkach - na prevenciu žilovej tromboembolizmu vrátane po operácii; pri zapnutí / pri zavádzaní krvnej koagulácie sa takmer okamžite spomalí, s hodnotou / m - po 15-30 minútach s / v - po 40-60 minútach po inhalácii maximálny účinok - po dni; trvanie antikoagulačného účinku - 4-5 h, 6 h, 8 h, 1-2 týždne, terapeutický účinok - prevencia tvorby trombu - trvá oveľa dlhšie. Nedostatok antitrombínu III v plazme alebo v mieste trombózy môže obmedziť antitrombotický účinok heparínu.

Najvyššia biologická dostupnosť sa zaznamenáva pri / v úvode; biologická dostupnosť je pri sc injekcii nízka, C_max v plazme sa dosiahne za 2-4 hodiny; T_1/2 z plazmy je 1-2 hodiny; v plazme je hlavne v stave viazanom na proteíny; intenzívne zachytené endoteliálne bunky a bunky z mononukleárnych makrofágov systému je sústredený v pečeni a slezine. Režim inhalačné použitie je absorbované alveolárnych makrofágov, endotelu kapilár, veľkých krvných ciev a lymfatických: Tieto bunky sú hlavným miestom heparínu vkladu, z ktorého sa postupne uvoľňuje, pri súčasnom zachovaní určitej hladiny v plazme; podrobí odsírenie pod vplyvom N-desulfamidazy a metabolizmus heparinázu doštičiek zahŕňajú heparín v neskorších fázach; Desulfatované molekuly sa konvertujú endoglykozidázou obličiek na fragmenty s nízkou molekulovou hmotnosťou. Vylučovanie dochádza obličkami vo forme metabolitov, a to iba pri vysokých dávkach možné vylúčenie v nemodifikovanej forme. Neprechádza cez placentárnu bariéru, nevylučuje sa do materského mlieka.

Pri aplikácii lokálne sa malé množstvo heparínu absorbuje z povrchu kože do systémového obehu. C_max zaznamenané v krvi po 8 hodinách od aplikácie.

Použitie heparínu sodného

Parenterálna: nestabilná angína, akútny infarkt myokardu; tromboembolické komplikácie infarktu myokardu, srdcovej chirurgie, a krvných ciev, pľúcna embólia (vrátane choroby periférnej venóznej) trombózy koronárnych tepien a cerebrálnej vaskulárnej trombózy (prevencia a liečby); DIC, profylaxia a terapia mikrotrombózy a zhoršenej mikrocirkulácie; hlboká žilová trombóza; trombóza renálnych žíl; hemolytický uremický syndróm; fibrilácia predsiení (vrátane doprovodu embolizácia), mitrálnej ochorenie srdca (prevencia tvorby trombu); bakteriálna endokarditída; glomerulonefritis; lupus nefritída. Prevencia zrážania krvi počas mimotelového metód (mimotelového obehu v srdcovej chirurgii, hemosorbtion, hemodialýza, peritoneálna dialýza, cytapheresis) diurézy; umývanie venóznych katétrov.

Vonkajšie: migrujúci flebitída (vrátane chronického kŕčových ochorení a vredov predkolenia), zápal povrchových žíl, miestne edém a infiltrácie aseptické, komplikácie po operácii v žilách, podkožný hematóm (okrem iného aj po flebektomie), trauma, modriny kĺbov, šliach, svalové tkanivá.

kontraindikácie

precitlivenosť; na parenterálne použitie: hemoragická diatéza, hemofília, vaskulitída, trombocytopénia (vrátane anamnézou heparínom indukovanej), krvácanie, leukémie, zvýšenú vaskulárne permeabilitu, polypy, rakovina, gastrointestinálne a ulcerózna lézie, pažerákových varixov, ťažkou nekontrolovanou hypertenziu, akútna bakteriálna endokarditída, trauma (kraniocerebrálne najmä) v poslednom čase chirurgický zákrok pre oči, mozgu a chrbtice, závažným ochorením pečene a / alebo obličiek.

Na vonkajšie použitie: vredovo-nekrotické, purulentné procesy na pokožke, traumatické porušenie integrity kože.

Obmedzenia používania

Na vonkajšie použitie: zvýšená tendencia k krvácaniu, trombocytopénia.

Použitie počas tehotenstva a laktácie

Počas tehotenstva a počas dojčenia je možné iba podľa prísnych indikácií.

Kategória účinku na plod FDA - C.

Vedľajšie účinky sodíka heparínu

Z nervového systému a zmyslových orgánov: závrat, bolesť hlavy.

Srdcovo-cievny systém a krv (krv, hemostáza): trombocytopénia (6% pacientov) - skorý (2-4 dňoch liečby) a neskoré (autoimunitné), v zriedkavých prípadoch viesť až k úmrtiu; krvácavé komplikácie - krvácanie z gastrointestinálneho traktu alebo močových ciest, retroperitoneálne krvácanie vo vaječníkoch, nadobličky (s rozvojom akútnej adrenálnej insuficiencie).

Na strane orgánov zažívacieho traktu: strata chuti do jedla, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zvýšené hladiny transamináz v krvi.

Alergické reakcie: sčervenanie kože, drogovej horúčka, žihľavka, vyrážka, svrbenie, bronchospazmus, anafylaktická reakcia, anafylaktický šok.

Ďalšie: pri dlhodobom používaní - alopécia, osteoporóza, kalcifikácia mäkkých tkanív, inhibícia syntézy aldosterónu; injekčné reakcie - podráždenie, hematóm, bolesť pri podávaní.

Pri aplikácii lokálne: návaly kože, alergické reakcie.

interakcie

Účinnosť heparínu sodného zvýšenú kyselina acetylsalicylová, dextrán, fenylbutazón, ibuprofén, indometacín, dipyridamol, hydroxychlorochín, warfarín, dikumarolu - zvýšené riziko krvácania (v kombinovanom použití opatrnosťou) klesá - srdcové glykozidy, tetracyklíny, nikotín, antihistaminiká, zmeny - nikotín kyselina.

Kombinované užívanie heparínu sodného (vrátane gélovej formy) s nepriamymi antikoagulanciami môže spôsobiť predĺženie PT. Riziko krvácania sa zvyšuje pri kombinácii s diklofenakom a ketorolacom pri parenterálnom podávaní (vyhnúť sa kombinácii vrátane heparínu v nízkych dávkach). Clopidogrel zvyšuje riziko krvácania.

Spôsob podávania

Bezpečnostná látka sodná soľ heparínu

Je potrebné neustále sledovať čas zrážania krvi; zrušenie by sa malo vykonať postupne.

Pri vonkajšej aplikácii sa nemá aplikovať na otvorené rany alebo sliznice. Gél nie je predpísaný súčasne s NSAID, tetracyklínmi, antihistaminikami.

Nefraktovaný heparín (UFG)

Aké je celkové miesto UFG? UFG je tradične jedným z hlavných antitrombotických liekov. UFH je heterogénny mukopolysacharid, ktorý má komplexný a mnohostranný účinok na koagulačné mechanizmy a krvné cievy. Hlavné účinky: interakcia s antitrombínom III a trombínom (známa tiež ako koagulačný faktor IIa), ktorá vedie k zníženiu agregácie trombinu indukovanej krvným doštičkom (vyžadované pre ACS, PCI, venóznu trombózu).

Aký je mechanizmus činnosti UFG? Účinky UFH sú závislé od dávky a zahŕňajú:

· Väzba antitrombínu III na pentasacharidový segment UFH, ktorá vedie k aktivácii antitrombínu, k väzbe trombínu (nepriamy antitrombínový účinok). To naopak vedie k zníženiu aktivácie a agregácie doštičiek, k zníženiu interakcie trombínu s fibrinogénom (a k zníženiu tvorby fibrínu);

Súčasne - väzba trombínu na 13-sacharidový segment NFH. To znižuje aktivitu trombínu (priamy antitrombínový účinok), znižuje aktiváciu a agregáciu krvných doštičiek, znižuje interakciu trombínu s fibrinogénom;

· Komplex heparínu a antitrombínu blokuje koagulačné faktory Xa, IXa a XIa;

• Aktivovaný antitrombín inhibuje rad ďalších koagulačných proteáz.

V dôsledku týchto účinkov je UFG schopný zabrániť výskytu krvných zrazenín a ich zväčšovaniu.

Aké sú výhody a nevýhody UFG? Sú zhrnuté v tabuľke 24.

Tabuľka 24. Výhody a nevýhody UFG

Poznámka: APTTV - aktivovaný parciálny tromboplastínový čas

Aké dávky UFH sa používajú? Dávkovanie UFG uvedené v tabuľke 25.

Antikoagulanciá: základné lieky

Komplikácie spôsobené trombózou krvných ciev - hlavnou príčinou smrti pri kardiovaskulárnych ochoreniach. Preto je v modernej kardiológii veľmi dôležitá prevencia vzniku trombózy a embolizácie (oklúzie) krvných ciev. Koagulácia krvi v jej najjednoduchšej forme môže byť reprezentovaná ako interakcia dvoch systémov: krvné doštičky (bunky zodpovedné za tvorbu krvnej zrazeniny) a proteíny rozpustené v krvnej plazme - koagulačné faktory, pri ktorých vzniká fibrín. Výsledný trombus pozostáva z konglomerátu trombocytov zapleteného do fibrínových vlákien.

Na prevenciu tvorby krvných zrazenín sa používajú dve skupiny liekov: protidoštičkové látky a antikoagulanciá. Antitrombotické činidlá inhibujú tvorbu krvných doštičiek. Antikoagulanciá blokujú enzymatické reakcie vedúce k tvorbe fibrínu.

V našom článku sa budeme zaoberať hlavnými skupinami antikoagulancií, indikáciami a kontraindikáciami ich použitia, vedľajšími účinkami.

klasifikácia

V závislosti od miesta aplikácie sa rozlišujú antikoagulancie priamej a nepriamej akcie. Priame antikoagulanciá inhibujú syntézu trombínu, inhibujú tvorbu fibrínu z fibrinogénu v krvi. Nepriame antikoagulanciá inhibujú tvorbu krvných koagulačných faktorov v pečeni.

Priame koagulanty: heparín a jeho deriváty, priame inhibítory trombínu, ako aj selektívne inhibítory faktora Xa (jeden z faktorov zrážanlivosti krvi). Nepriame antikoagulanciá zahŕňajú antagonisty vitamínu K.

1. Antagonisti vitamínu K:
   • Fenidón (fenilín);
   • Warfarín (warfarex);
   • Acenokumarol (synkumar).
2. Heparín a jeho deriváty:
   • heparín;
   • Antitrombín III;
   • Dalteparin (fragmin);
   • Enoxaparin (anfibra, hemapaksan, clexan, enixum);
   • Nadroparín (fraxiparín);
   • Parnaparín (Fluxum);
   • Sulodexid (Angioflux, Wessel Due f);
   • Bemiparín (Cybor).
3. Priame inhibítory trombínu:
   • Bivalirudin (angiox);
   • Dabigatran etexilát (Pradax).
4. Selektívne inhibítory faktora Xa:
   • Apixaban (Eliquis);
   • Fondaparinux (arixtra);
   • Rivaroxaban (xarelto).

Antagonisti vitamínu K

Nepriame antikoagulanciá sú základom prevencie trombotických komplikácií. Ich tabletová forma sa môže užívať dlhodobo ambulantne. Ukázalo sa, že použitie nepriamych antikoagulancií znižuje výskyt tromboembolických komplikácií (srdcový záchvat, mŕtvica) pri fibrilácii predsiení a prítomnosti umelého srdcového ventilu.

Fenilín sa v súčasnosti nepoužíva z dôvodu vysokého rizika nežiaducich účinkov. Sinakar má dlhú dobu pôsobenia a akumuluje sa v tele, a preto sa používa zriedkavo kvôli ťažkostiam s kontrolou liečby. Najbežnejšou liečivou zo skupiny antagonistov vitamínu K je warfarín.

Warfarín sa odlišuje od ostatných nepriamych antikoagulancií skorým účinkom (10-12 hodín po požití) a rýchlym zastavením nežiaducich účinkov pri nižších dávkach alebo pri odvykaní lieku.

Mechanizmus účinku je spojený s antagonizmom tohto lieku a vitamínu K. Vitamín K sa podieľa na syntéze určitých faktorov zrážanlivosti krvi. Pod vplyvom warfarínu je tento proces narušený.

Warfarín je predpísaný na prevenciu tvorby a rastu venóznych krvných zrazenín. Používa sa na dlhodobú liečbu predsieňovej fibrilácie a v prítomnosti intrakardiálneho trombu. Za týchto podmienok je riziko srdcových záchvatov a mŕtvice spojených s blokovaním krvných ciev s oddelenými zrazeninami výrazne zvýšené. Použitie warfarínu pomáha predchádzať týmto závažným komplikáciám. Toto liečivo sa často používa po infarkte myokardu, aby sa zabránilo reoronárnej katastrofe.

Po protetických srdcových chlopniach je potrebné užívanie warfarínu aspoň niekoľko rokov po operácii. Je to jediný antikoagulant používaný na prevenciu tvorby krvných zrazenín na umelých srdcových chlopniach. Trvalé užívanie tohto lieku je potrebné pre niektoré trombofilie, najmä antifosfolipidový syndróm.

Warfarín je predpísaný na dilatačné a hypertrofické kardiomyopatie. Tieto ochorenia sprevádzajú expanzia dutín srdca a / alebo hypertrofia jeho steny, čo vytvára predpoklady pre tvorbu intrakardiálnych trombov.

Pri liečbe warfarínom je potrebné vyhodnotiť jeho účinnosť a bezpečnosť sledovaním INR - medzinárodného normalizovaného pomeru. Tento ukazovateľ sa odhaduje každých 4 až 8 týždňov prijatia. Na pozadí liečby by INR mala byť 2,0 - 3,0. Udržiavanie normálnej hodnoty tohto indikátora je veľmi dôležité pre prevenciu krvácania na jednej strane a pre zvýšenie zrážanlivosti krvi na strane druhej.

Niektoré potraviny a byliny zvyšujú účinky warfarínu a zvyšujú riziko krvácania. Jedná sa o brusnice, grapefruity, cesnak, koreň zázvoru, ananás, kurkuma a iné. Zbavte antikoagulačného účinku liečivej látky obsiahnutej v listoch kapusty, ružičkovej kapusty, čínskej kapusty, repy, petržlenu, špenát, šalát. Pacienti, ktorí užívajú warfarín, nemôžu odmietnuť tieto lieky, ale pravidelne ich užívajú v malom množstve, aby zabránili náhlym výkyvom lieku v krvi.

Medzi vedľajšie účinky patrí krvácanie, anémia, lokálna trombóza, hematóm. Aktivita nervového systému môže byť narušená vývojom únavy, bolesti hlavy, chuťových porúch. Niekedy sa vyskytuje nauzea a vracanie, bolesť brucha, hnačka, abnormálna funkcia pečene. V niektorých prípadoch sa postihuje koža, objavuje sa fialové farbivo prstov, parestézia, vaskulitída a chilliness končatín. Môže sa objaviť alergická reakcia vo forme pruritu, urtikárie, angioedému.

Warfarín je počas gravidity kontraindikovaný. Nesmie sa predpisovať na žiadne stavy spojené s hrozbou krvácania (trauma, chirurgia, ulcerácia vnútorných orgánov a kože). Nepoužívajte ho na aneuryzmy, perikarditídu, infekčnú endokarditídu, ťažkú ​​hypertenziu. Kontraindikáciou je nemožnosť adekvátnej laboratórnej kontroly v dôsledku nedostupnosti laboratória alebo osobných charakteristík pacienta (alkoholizmus, nedostatok organizácie, senilná psychóza atď.).

heparín

Jedným z hlavných faktorov zabraňujúcich zrážaniu krvi je antitrombín III. Nefrakcionovaný heparín sa na ne viaže v krvi a niekoľkokrát zvyšuje aktivitu svojich molekúl. V dôsledku toho sa potláčajú reakcie zamerané na tvorbu krvných zrazenín v cievach.

Heparín sa používa už viac ako 30 rokov. Predtým bola podaná subkutánne. Teraz sa predpokladá, že nefrakcionovaný heparín sa má podávať intravenózne, čo uľahčuje kontrolu bezpečnosti a účinnosti liečby. Pri subkutánnom podaní sa odporúčajú heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou, o ktorých budeme diskutovať nižšie.

Heparín sa najčastejšie používa na prevenciu tromboembolických komplikácií pri akútnom infarkte myokardu vrátane trombolýzy.

Laboratórna kontrola zahŕňa stanovenie času aktivácie parciálneho aktivovaného tromboplastínu. Na pozadí liečby heparínom po 24-72 hodinách by mala byť 1,5-2 krát vyššia ako počiatočná. Je tiež potrebné kontrolovať počet krvných doštičiek v krvi, aby nedošlo k vynechaniu vývoja trombocytopénie. Typická liečba heparínom trvá 3 až 5 dní s postupným znižovaním dávky a ďalším zrušením.

Heparín môže spôsobiť hemoragický syndróm (krvácanie) a trombocytopéniu (zníženie počtu krvných doštičiek v krvi). Pri dlhodobom používaní vo veľkých dávkach je pravdepodobný vývoj alopécie (alopécie), osteoporózy a hypoaldosteronizmu. V niektorých prípadoch sa vyskytujú alergické reakcie, ako aj zvýšenie hladiny alanínaminotransferázy v krvi.

Heparín je kontraindikovaný pri hemoragickom syndróme a trombocytopénii, žalúdočnom vredu a duodenálnom vredu, krvácaniu z močového traktu, perikarditíde a akútnej srdcovej aneuryzme.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou

Dalteparin, enoxaparín, nadroparín, parnaparín, sulodexid, bemiparín sa získavajú z nefrakcionovaného heparínu. Odlišujú sa od druhej menšej veľkosti molekuly. To zvyšuje bezpečnosť liekov. Aktivita sa stáva dlhšou a predvídateľnejšou, a preto použitie heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou nevyžaduje laboratórnu kontrolu. Môže sa vykonávať pomocou pevných dávok - injekčných striekačiek.

Výhodou heparínov s nízkou molekulovou hmotnosťou je ich účinnosť pri podávaní subkutánne. Okrem toho majú výrazne nižšie riziko vedľajších účinkov. Preto v súčasnosti deriváty heparínu vytláčajú heparín z klinickej praxe.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sa používajú na prevenciu tromboembolických komplikácií počas chirurgických zákrokov a hlbokej žilovej trombózy. Používajú sa u pacientov, ktorí sú na lôžku a majú vysoké riziko takýchto komplikácií. Navyše, tieto lieky sú široko predpísané pre nestabilnú angínu a infarkt myokardu.

Kontraindikácie a nežiaduce účinky tejto skupiny sú rovnaké ako u heparínu. Avšak závažnosť a frekvencia vedľajších účinkov je oveľa nižšia.

Priame inhibítory trombínu

Priame inhibítory trombínu, ako to naznačuje názov, priamo inaktivujú trombín. Súčasne inhibujú aktivitu doštičiek. Používanie týchto liekov nevyžaduje laboratórne monitorovanie.

Bivalirudin sa podáva intravenózne v akútnom infarkte myokardu na prevenciu tromboembolických komplikácií. V Rusku tento liek ešte nebol použitý.

Dabigatran (pradaksa) je tabletové činidlo na zníženie rizika trombózy. Na rozdiel od warfarínu neinteraguje s jedlom. Výskum tohto lieku prebieha s konštantnou formou atriálnej fibrilácie. Liek je schválený na použitie v Rusku.

Selektívne inhibítory faktora Xa

Fondaparinux sa viaže na antitrombín III. Taký komplex intenzívne inaktivuje faktor X, čím sa znižuje intenzita tvorby trombu. Je určený subkutánne pri akútnom koronárnom syndróme a venóznej trombóze vrátane pľúcnej embólie. Liek nespôsobuje trombocytopéniu a nevedie k osteoporóze. Laboratórna kontrola jeho bezpečnosti sa nevyžaduje.

Fondaparinux a bivalirudín sú osobitne indikované u pacientov so zvýšeným rizikom krvácania. Znížením frekvencie krvných zrazenín v tejto skupine pacientov tieto lieky významne zlepšujú prognózu ochorenia.

Fondaparinux sa odporúča na použitie pri akútnom infarkte myokardu. Nemôže sa používať iba s angioplastikou, pretože zvyšuje riziko vzniku krvných zrazenín v katetre.

Klinické skúšky inhibítorov faktora Xa vo forme tabliet.

Najčastejšie vedľajšie účinky zahŕňajú anémiu, krvácanie, bolesť brucha, bolesť hlavy, pruritus, zvýšenú aktivitu transamináz.

Kontraindikácie - aktívne krvácanie, závažné zlyhanie obličiek, intolerancia na zložky lieku a infekčná endokarditída.

Štandardný (nefrakcionovaný) heparín a heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou (frakcionované).

Antikoagulačné vlastnosti heparínu sú známe od začiatku minulého storočia (J. McLean, 1916). V polovici minulého storočia bolo zistené, že pre prejav heparínovej antikoagulačnej aktivity je potrebný plazmatický kofaktor, antitrombín (U.Abildgaard, 1968). Antikoagulačný účinok heparínu začína interakciou heparínu a antitrombínu. Táto interakcia je schematicky znázornená na obr. 5

Obrázok 5. Schéma antikoagulačného účinku heparínu.

Heparín je vysoko sulfátovaný mukopolysacharid. V kompozícii má heterogénnu štruktúru vo veľkosti molekúl, antikoagulačnú aktivitu a farmakokinetické vlastnosti. Molekuly heparínu sú v rozmedzí molekulovej hmotnosti od 3 000 do 30 000 Áno, s priemerom 15 000 (obrázok 6).

Obrázok 6. Distribúcia heparínu a LMWH molekulovou hmotnosťou. LMWH - heparín s nízkou molekulovou hmotnosťou.

Len asi tretina molekúl heparínu má jedinečnú pentasacharidovú sekvenciu a táto frakcia je zodpovedná za väčšinu antikoagulačného účinku heparínu. Heparínové reťazce s neprítomnosťou tejto pentasacharidovej sekvencie majú minimálnu antikoagulačnú aktivitu pri predpisovaní heparínu v terapeutických dávkach.

Po vstupe do krvného obehu sa heparín okrem antitrombínu viaže na množstvo plazmatických proteínov a jeho antikoagulačná aktivita sa znižuje. Tento mechanizmus vysvetľuje rozdiely v antikoagulačnej odpovedi na heparín medzi pacientmi s tromboembolickými komplikáciami a fenoménom rezistencie na heparín. Heparín sa tiež viaže na endotelové bunky a makrofágy, čo komplikuje jeho farmakokinetiku. Väzba heparínu na von Willebrandov faktor inhibuje funkciu krvných doštičiek závislej od faktora.

Účinnosť heparínu pri počiatočnej liečbe DVT je kriticky závislá od dávky. Na základe výsledkov randomizovaných štúdií sa ukázalo, že pacienti, u ktorých liečba začala s nízkymi dávkami, mali vyššiu incidenciu recidívy trombózy než pacienti, u ktorých sa začala liečba vysokými dávkami. Odporúčaná cesta podávania UFH pri liečbe DVT je intravenózna. U pacientov, ktorí dostávajú intravenózny heparín, sa u pacientov liečených heparínom v dôsledku nižšej biologickej dostupnosti subkutánneho heparínu vyskytuje recidívna trombóza menej často ako subkutánne.

Heparíny s nízkou molekulovou hmotnosťou sa získavajú z heparínu chemickou alebo enzymatickou depolymerizáciou. Hmotnosť LMWH je asi 1/3 hmotnosti nefrakcionovaného heparínu. Priemerná molekulová hmotnosť LMWH je od 4 000 do 5 000. Rovnako ako heparín, LMWH vykazuje svoj hlavný antikoagulačný účinok urýchľovaním inhibície koagulačných faktorov spojených s antitrombínom. LMWH majú farmakokinetické výhody oproti heparínu. Po subkutánnom podaní je biologická dostupnosť LMWH približne 90% a antikoagulačný účinok je predvídateľnejší v porovnaní s heparínom. Polčas rozpadu LMWH po subkutánnom podaní je od 3 do 6 hodín a závisí od dávky. Hlavnými liekmi tejto skupiny sú dalteparin (fragmin), enoxaparín sodný (clexan), supraparín vápenatý (fraxiparín) Keďže všetky LMWH sa vyrábajú použitím rôznych metód depolymerizácie, rôzne typy LMWH sa navzájom líšia aspoň pozdĺž reťazca, farmakokinetické vlastnosti, antikoagulačná aktivita a odporúčané režimy dávkovania. Tieto lieky nie sú zameniteľné v dávkovaní.

Fondaparín. Začiatkom 80. rokov minulého storočia sa začali štúdie syntézy najaktívnejších heparínových fragmentov obsahujúcich pentasacharid, ktoré sú potrebné na väzbu na antitrombín. V roku 1987 Atha D. H. a kolegovia zverejnili objavenie zvyškov pentasacharidového reťazca, ktoré väčšinou určovali jeho vysokú aktivitu. Tieto štúdie začali s vývojom fondaparínu. Bol vytvorený syntetický analóg pentasacharidu viažuceho antitrombín nachádzajúci sa v heparíne a LMWH. Jeho štruktúra bola upravená tak, aby zvýšila afinitu k antitrombínu, čo zvyšuje jeho aktivitu a polčas rozpadu. Výsledný syntetický pentasacharid, fondaparinux, mal molekulovú hmotnosť 1,728.

Fondaparinux vedie k predvídateľnej antikoagulačnej reakcii a vykazuje lineárnu farmakokinetiku, keď sa podáva subkutánne v dávkach od 2 do 8 mg alebo intravenózne od 2 do 20 mg. Väzba na fondaparinux s inými plazmatickými proteínmi okrem antitrombínu je minimálna. Väčšina lieku je spojená s antitrombínom.

Vzhľadom na jeho takmer úplnú biologickú dostupnosť po subkutánnom podaní predvídateľnosti antikoagulačnej odpovede môže byť dlhý polčas fondaparínu podávaný subkutánne v pevne stanovených dávkach jedenkrát denne bez monitorovania koagulačného systému. Fondaparinux je takmer úplne závislý od vylučovania obličkami, takže renálna forma je kontraindikáciou jeho použitia.

Kontraindikácie pre menovanie NFG a NMG. Alergia a idiosynkróza; hemoragická diateza; trombocytov v krvi 150 kg, index telesnej hmotnosti> 50 kg / m2). V tehotenstve nie je definovaný najlepší prístup k dávkovaniu LMWH. Je možné zvýšiť dávku v závislosti od zvyšujúcej sa hmotnosti tehotnej ženy alebo revidovať dávku každé 1-3 mesiace, berúc do úvahy aktivitu anti-Xa v krvi. U pacientov s ťažkou renálnou insuficienciou sa má terapeutická denná dávka LMWH znížiť o polovicu. Podľa odborníkov v prípade závažného zlyhania obličiek alebo veľmi nízkej telesnej hmotnosti sa preventívna dávka polovice LMH zníži o polovicu a u pacientov s nadváhou - zvýšenie o 25%.

Heparínom indukovaná trombocytopénia. Po zavedení UFG alebo LMWH je možné zníženie počtu krvných doštičiek v krvi. Toto je zvyčajne benígny jav, ktorý nemá žiadne klinické následky a zmizne po zastavení heparínu. Ak sa však počet krvných doštičiek zníži aspoň o 50% z počiatočnej hladiny a / alebo je nižší ako 100.109 / l, môže sa vyskytnúť výskyt imunitnej trombocytopénie. V tomto prípade by ste mali ukončiť akékoľvek podanie heparínu a vykonať ultrazvukové angioskopenie žíl dolnej končatiny, aby ste vyhli HVT. Po obnovení počtu krvných doštičiek je možné prepnúť na AVK a začať používať z nízkych dávok (pre warfarín nie vyšší ako 5 mg / deň).

Imunitná trombocytopénia sa obvykle vyskytuje 5-14 dní po začiatku liečby heparínom, ale môže sa vyskytnúť skôr u pacientov, ktorí nedávno dostali heparín. Jeho výskyt sa očakáva častejšie pri používaní UFH, u žien, ako aj u chirurgických pacientov (v porovnaní s chirurgickými zákrokmi). Na včasné zistenie imunitnej trombocytopénie je potrebné pravidelne monitorovať obsah krvných doštičiek:

- so zavedením profylaktických alebo terapeutických dávok heparínu - najmenej každý druhý deň od 4. do 14. dňa liečby alebo kým liečivo nie je skôr odobraté;

- ak bol heparín podaný pacientovi v nasledujúcich 3,5 mesiacoch, malo by sa prvé stanovenie počtu krvných doštičiek vykonať v priebehu nasledujúcich 24 hodín po začiatku liečby heparínom a akékoľvek poškodenie v priebehu pol hodiny po intravenóznom podaní NFH - okamžite.

Fondaparinux sodný

Syntetický pentasacharidový fondaparinux (Arixtra ®) sa má podávať raz denne pod kožu brucha. Nie je potrebné kontrolovať hladinu aktivity anti-Xa a počtu krvných doštičiek. Liek sa vylučuje obličkami a je kontraindikovaný u pacientov s klírensom kreatinínu menej ako 30 ml / min. Fondaparinux nemá žiadne antidotum.

Antagonisti vitamínu K

Antagonisty vitamínu K alebo nepriame pôsobiace antikoagulanciá sa týkajú takých angiotrombotických liekov, ktoré majú účinok, ktorý narušuje tvorbu aktívnej formy vitamínu K v pečeni nevyhnutnej pre syntézu protrombínových prekurzorov a niektorých iných faktorov zrážanlivosti (faktory VII, IX a X). Podľa mechanizmu účinku sú nepriame antikoagulanciá kompetitívnymi antagonistami vitamínu K1.

Antikoagulačné vlastnosti kumarínov boli náhodne objavené. Na začiatku 20. storočia v Severnej Amerike bola zaznamenaná nová choroba dobytka, ktorá sa prejavila ako vážne krvácanie, niekedy spontánne sa rozvíjajúce a častejšie po zraneniach. V roku 1924 založil kanadský veterinár F. Schofield spojenie medzi krvácaním u kráv a použitím ďateliny postihnutej plesňou ako krmivo. V roku 1939 K. Link a spol. identifikovala prvú látku kumarínovej série - dikumarol, ktorá spôsobila tzv. "sladkú ďatelinu" u kráv. V roku 1940 bol syntetizovaný Dicumarol a v roku 1941 bol prvýkrát študovaný u ľudí. Odvtedy sa syntetizovali stovky derivátov dikarolu, z ktorých niektoré sa široko používajú ako potkanie jedy. Od 50. rokov 20. storočia sa na liečbu a prevenciu venóznej trombózy široko používajú nepriame antikoagulanciá.

Medzi nepriamymi antikoagulanciami tvoria hlavné skupiny kumarínové deriváty. V posledných rokoch sa warfarín stal v mnohých krajinách sveta liekom voľby na perorálnu antikoagulačnú liečbu. Po perorálnom podaní sa warfarín rýchlo a úplne absorbuje v gastrointestinálnom trakte. Maximálna koncentrácia liečiva v krvnej plazme zdravých jedincov sa zistí po 60-90 minútach. Trvanie antikoagulačného účinku je 4 až 5 dní. Warfarín je takmer úplne viazaný na plazmatické bielkoviny a iba 1 až 3% voľného warfarínu ovplyvňuje konverziu vitamínu K na pečeň.

Kontraindikácie. Absolútne kontraindikácie: alergia a idiosynkrézia, tehotenstvo, hemoragická mozgová príhoda v anamnéze, hemoragická diatéza, počet krvných doštičiek v krvi