33 antiagregačných liekov, zoznam voľnopredajných liekov

Medzi protidoštičkové látky patrí skupina liekov, ktoré zabraňujú tomu, aby sa krvné bunky spojili a vytvorili krvnú zrazeninu. Zoznam protidoštičkových liekov na lieky bez lekárskeho predpisu poskytol lekár Alla Garkusha.

Antikoagulanciá a antiagregačné lieky, aký je rozdiel

Ak dôjde k poškodeniu tkaniva, krvné doštičky sa posielajú na miesto poranenia, kde sa držia spolu a vytvárajú krvné zrazeniny. Zastaví krvácanie vo vašom tele. Ak máte rez alebo ranu, je to veľmi potrebné. Ale niekedy krvné doštičky sú zoskupené do cievy, ktorá je zranená, zapálená alebo má aterosklerotické plaky. Za všetkých týchto podmienok môže akumulácia krvných doštičiek viesť k vzniku krvných zrazenín vo vnútri cievy. Krvné doštičky sa môžu tiež držať okolo stentov, umelých srdcových chlopní a iných umelých implantátov, ktoré sú umiestnené vo vnútri srdca alebo krvných ciev. Zostatok týchto dvoch prostaglandínov: prostacyklínový vaskulárny endotel a tromboxán trombocytov zabraňujú adhézii krvných doštičiek a tvorbe bunkových agregátov.

Existuje rozdiel medzi antiagregačnými činidlami a antikoagulanciami.

• Medzi protidoštičkové látky patria lieky, ktoré narúšajú agregáciu buniek (lepenie) a zabraňujú tvorbe krvných zrazenín. Sú podávané ľuďom, ktorí majú vysoké riziko vzniku krvných zrazenín. Protidoštičkové látky majú miernejší účinok.
• Antikoagulanciá sú lieky, ktoré interferujú s koaguláciou. Antikoagulanciá sú predpísané na zníženie výskytu infarktu alebo mozgovej príhody. Toto je ťažké delostrelectvo na boj proti trombóze.

• heparín,
• Dicumarol (warfarín),
• pijavica sliny

Tieto liečivá sa môžu použiť ako profylaxia na prevenciu hlbokej žilovej trombózy, embolizmu, ako aj na liečenie tromboembolizmu, srdcových infarktov a periférnych cievnych ochorení. Uvedené činidlá inhibujú koagulačné faktory závislé od vitamínu K a aktiváciu antitrombínu III.

Žiadne krvné zrazeniny!

Antidoštičková (protidoštičková) a antikoagulačná liečba je základom prevencie recidivujúcich mŕtvic. Aj keď tieto ani iné lieky nemôžu defragmentovať (zničiť) adherentné krvné bunky (trombus), sú účinné pri zachovaní zrazeniny od ďalšieho rastu a ďalej od cievnej oklúzie. Použitie protidoštičkových látok a antikoagulantov umožnilo zachrániť životy mnohých pacientov, u ktorých došlo k mŕtvici alebo infarktu.

Napriek potenciálnym prínosom nie je antiagregačná liečba indikovaná pre všetkých. Pacienti s ochorením pečene alebo obličiek, peptickými vredmi alebo gastrointestinálnymi ochoreniami, vysokým krvným tlakom, krvácaním alebo bronchiálnou astmou si vyžadujú špeciálnu úpravu dávky.

Antikoagulancia sa považuje za agresívnejšia ako antiagregačné činidlá. Odporúča sa najmä pre ľudí s vysokým rizikom mozgovej príhody a pacientov s fibriláciou predsiení.

Napriek tomu, že antikoagulanciá sú pre týchto pacientov účinné, odporúčajú sa len u pacientov s ischemickou mozgovou príhodou. Antikoagulanciá sú drahšie a majú vyššie riziko vážnych vedľajších účinkov vrátane hematómov a kožných vyrážok, krvácania do mozgu, žalúdka a čriev.

Prečo potrebujeme antiagregačnú liečbu?

Pacient je zvyčajne predpísaný dezagregantmi, ak história zahŕňa:

• koronárne arteriálne ochorenia;
• srdcové záchvaty;
• bolesť hrdla;
• mŕtvice, prechodné ischemické záchvaty (TIA);
• periférne cievne ochorenie
• Okrem toho antiagregačné činidlá sú často predpísané v pôrodníctve, na zlepšenie prietoku krvi medzi matkou a plodom.

Prednášková liečba môže byť predpísaná pacientom pred a po procedúrach angioplastiky, stentingu a bypassu koronárnej artérie. Všetci pacienti s fibriláciou predsiení alebo nedostatočnosťou srdcových chlopní sú predpísané protidoštičkové lieky.

Predtým, než sa budem zaoberať opisom rôznych skupín protidoštičkových látok a komplikáciami spojenými s ich používaním, chcem ukázať veľký a tučný výkričník: s antiagregačnými činidlami sú vtipy zlé! Dokonca tie, ktoré sa predávajú bez lekárskeho predpisu, majú vedľajšie účinky!

Zoznam predávkovania protidoštičkových látok

• Prípravky na báze kyseliny acetylsalicylovej (aspirín a jeho dvojčatá): aspirín, kardio, trombotikum, kardiomagnyl, cardiAss, acekardol (najlacnejší), aspicor a ďalšie;
• lieky z rastliny Ginkgo Biloba: ginos, bilobil, ginkio;
• vitamín E - alfa-tokoferol (formálne nie je v tejto kategórii, ale vykazuje také vlastnosti)

Okrem prípravku Ginkgo Biloba majú mnohé ďalšie rastliny antiagregačné vlastnosti, ktoré sa musia zvlášť opatrne použiť v kombinácii s farmakoterapiou. Rastlinné protidoštičkové látky:

• čučoriedka, jahňacina, cibuľa, ďatelina, sója, sladina, pšeničná tráva a vrbová kôra, rybí olej, zeler, brusnica, cesnak, sója, ženšen, zázvor, zelený čaj, papaya, granátové jablko,, listovú zeleninu

Je však potrebné pamätať na to, že chaotické použitie týchto rastlinných látok môže viesť k nežiaducim vedľajším účinkom. Všetky finančné prostriedky by sa mali brať iba pod kontrolou krvných testov a neustáleho lekárskeho dohľadu.

Druhy protidoštičkových liekov, klasifikácia

Klasifikácia protidoštičkových liekov je určená mechanizmom účinku. Hoci každý typ funguje svojou vlastnou cestou, všetky tieto nástroje pomáhajú udržiavať krvné doštičky a tvoriť krvné zrazeniny.

Aspirín je najčastejšie medzi látkami proti krvným doštičkám. Patrí k inhibítorom cyklooxygenázy a zabraňuje intenzívnej tvorbe tromboxánu. Pacienti po infarkte užívajú aspirín, aby zabránili vzniku ďalších krvných zrazenín v tepnách, ktoré krmiva srdcom. Nízke dávky aspirínu (niekedy nazývané "baby aspirín") pri užívaní denne môžu pomôcť.

Klasifikácia protidoštičkových látok

• Blokátory ADP receptorov
• blokátory glykoproteínových receptorov - IIb / IIIa
• inhibítory fosfodiesterázy

interakcie

Ďalšie lieky, ktoré užívate, môžu zvýšiť alebo znížiť účinok protidoštičkových liekov. Nezabudnite informovať svojho lekára o každom lieku, vitamínoch alebo bylinných doplnkoch, ktoré užívate:

• lieky obsahujúce aspirín;
• nesteroidné protizápalové lieky (nvpp), ako je ibuprofén a naproxén;
• niektoré lieky na kašeľ;
• antikoagulanciá;
• statíny a iné lieky znižujúce hladinu cholesterolu;
• lieky na prevenciu infarktu;
• inhibítory protónovej pumpy;
• lieky na pálenie záhy alebo zníženie kyslosti žalúdka;
• niektoré lieky na diabetes;
• niektoré diuretiká.

Pri užívaní dekontaminačných látok by ste sa mali vyhnúť aj fajčeniu a konzumácii alkoholu. Musíte povedať svojmu lekárovi alebo zubnému lekárovi, že užívate protidoštičkové lieky skôr, než sa podrobíte chirurgickému alebo zubnému zákroku. Pretože akýkoľvek liek z antiagregačnej klasifikácie znižuje schopnosť krvných zrazenín a ich užívanie pred zákrokom, riskujete, pretože to môže viesť k nadmernému krvácaniu. Možno budete musieť prestať užívať tento liek 5-7 dní pred návštevou zubára alebo chirurgického zákroku, ale neprestaňte užívať liek bez konzultácie s lekárom.

Viac o chorobách

Porozprávajte sa so svojím lekárom o vašej chorobe, ako začnete pravidelne užívať antiagregačnú liečbu. Riziká užívania liekov by mali byť hodnotené s jeho prínosmi. Tu sú niektoré choroby, ktoré by ste mali určite povedať svojmu lekárovi, ak máte predpísané protidoštičkové lieky. Toto je:

• alergia na protidoštičkové lieky: ibuprofen alebo naproxen;
• tehotenstvo a dojčenie;
• hemofílie;
• Hodgkinova choroba;
• žalúdočný vred;
• ďalšie problémy s gastrointestinálnym traktom;
• ochorenie obličiek alebo pečene;
• koronárne arteriálne ochorenia;
• kongestívne zlyhanie srdca;
• vysoký tlak;
• bronchiálna astma;
• dna;
• anémia;
• polypóza;
• účasť na športových alebo iných aktivitách, ktoré vás vystavujú riziku krvácania alebo modrín.

Aké sú vedľajšie účinky?

Niekedy liek spôsobuje nežiaduce účinky. Nie všetky vedľajšie účinky lieku proti trombocytov sú uvedené nižšie. Ak máte pocit, že máte tieto alebo akékoľvek iné nepríjemné pocity, povedzte to svojmu lekárovi.

Časté vedľajšie účinky:

• zvýšená únava (únava);
• pálenie záhy;
• bolesť hlavy;
• porucha trávenia alebo nevoľnosť;
• bolesti žalúdka;
• hnačka;
• krvácanie z nosa.

Zriedkavé vedľajšie účinky:

• alergická reakcia s opuchom tváre, hrdla, jazyka, rúk, rúk, nôh alebo členkov;
• kožná vyrážka, svrbenie alebo žihľavka;
• vracanie, najmä ak zvratka vyzerá ako káva;
• tmavé alebo krvavé stolice alebo krv v moči;
• ťažkosti s dýchaním alebo prehĺtaním;
• ťažkosti pri vyslovovaní slov;
• nezvyčajné krvácanie alebo modriny;
• horúčka, zimnica alebo bolesť hrdla;
• srdcové palpitácie;
• žltatie kože alebo očí;
• bolesť kĺbov;
• slabosť alebo znecitlivenie v oblasti ramena alebo nohy;
• zmätenosť alebo halucinácie.

Možno budete musieť užívať antiagregačné lieky po zvyšok svojho života, v závislosti od Vášho stavu. Budete musieť pravidelne robiť krvný test, aby ste zistili zrážanlivosť krvi. Reakcia tela na liečbu proti krvným doštičkám musí byť prísne kontrolovaná.

Informácie v tomto článku sú len orientačné a nemôžu nahradiť odporúčanie lekára.

Antiagregačná liečba je

Trombóza, krvné doštičky a protidoštičkové látky.

Arteriálna trombóza, prejavujúca sa patologickými stavmi, ako je infarkt myokardu a ischemická mozgová príhoda, je hlavnou príčinou smrti a zdravotného postihnutia vo svete. Pri tvorbe krvných zrazenín v fyziologických aj patologických podmienkach zohrávajú krvné doštičky vedúcu úlohu. V cievnom lôžku sú neaktívne a intaktné endotelium má antitrombotické vlastnosti, pretože uvoľňuje látky ako oxid dusnatý (NO), prostacyklín, aktivátor tkanivového plazminogénu (t-PA), inhibítor tkanivového faktora. Keď nastane defekt endotelu alebo dôjde k zmene strihového napätia, dochádza k uvoľňovaniu trombogénnych zlúčenín, čo spúšťa koagulačnú (plazmu) a hemostázu buniek (krvných doštičiek).

Adhézie krvných doštičiek na poranenej endotelu dochádza v dôsledku interakcie s receptormi kolagénu doštičiek glykoproteínu na membráne, kde sa spojenie vykonáva von Willebrandov faktor (faktor VIII). Po adhéziu na arteriálnej steny, alebo interakciou so špecifickými receptormi epinefrín, trombínu, serotonínu thromboxanu₂ (TXA₂) a adenozíndifosfát (ADP) aktivácia a agregácia doštičiek.

Purinové P2Y-receptory spojené s G-proteínmi a proteázami aktivovanými receptormi na trombín (PAR) sa podieľajú na zvýšení agregácie doštičiek. V ľudskom tele bolo zistené niekoľko typov ADP-špecifických receptorov exprimovaných doštičkami. P2Y aktivácia₁₂-receptorov znižuje aktivitu adenylátcyklázy (AC), čo znižuje množstvo cAMP, dochádza k degranulácii a aktivácii krvných doštičiek a eventuálne tvorbe trombu.

Pri aktivovaných doštičkách sa zvyšuje aktivita fosfolipázy A2 (PLA2), kľúčového enzýmu v metabolizme kyseliny arachidónovej. Cyklooxygenázu typu 1 cyklooxygenázy (COX-1) katalyzuje konverziu kyseliny arachidónovej na prostaglandíny, ktoré sa potom transformujú na TxA₂. Krvné doštičky exprimujú špecifické tromboxánové receptory (TPα), ktorých stimulácia vedie k zvýšeniu primárnej aktivácie buniek spôsobenej trombínom alebo kolagénom.

Trombín interaguje s krvnými doštičkami prostredníctvom dvoch receptorov aktivovaných proteázami: PAR-1 a PAR-4. Stimulácia týchto receptorov prostredníctvom rôznych signalizačných molekúl vedie k aktivácii fosfolipázy ß a inhibícii AC. PAR-1 je hlavným receptorom na ľudských krvných doštičkách, má 10 až 100-krát vyššiu afinitu k trombínu v porovnaní s PAR-4 a spôsobuje rýchlejšiu aktiváciu buniek. Predpokladá sa, že je sprostredkovaná aktivácia doštičiek PAR-1 poskytuje tvorbu patologického trombu, zatiaľ čo PAR-4 je hlavne zapojený do udržiavania normálnej hemostázy.

Konečná fáza tvorby trombu sprostredkovanú glykoproteínom receptora ILB / IIIa, ktoré patria do skupiny integrínov (αIIbβ3) a sú najhojnejšia doštičiek membránové receptory. Interakcia aktivovaný integrínu αIIbβ3 s fibrinogénom a von Willebrandov faktor poskytuje ireverzibilné väzbu doštičiek na cudzími povrchy a medzi sebou pre stabilizáciu adhézne, agregáciu a zrazeniny odvolanie [2].

Lieky, ktoré inhibujú aktivitu agregácie doštičiek, účinne zabraňujú vzniku akútnych ischemických príhod v rôznych cievnych bazénoch [1].

Klasifikácia protidoštičkových látok.

Hlavné skupiny protidoštičkových látok sú bežne rozdelené do 2 skupín:

1. lieky blokujúce receptory doštičiek
   1. Blokátory ADP receptorov
   2. Blokátory receptorov PAR
   3. blokátorov receptorov glykoproteínu IIb / IIIa
2. lieky, ktoré inhibujú enzýmy doštičiek
   1. COX inhibítory
   2. PDE inhibítorov

Treba poznamenať, že táto klasifikácia môže byť významne doplnená v nasledujúcom desaťročí s novými skupinami popísanými v tomto príspevku.

Počiatočné väzbu doštičiek k poškodenej cievnej steny je sprostredkovaná povrchu doštičiek kolagénom nádoby glykoproteínu VI a integrínu α2β1, a väzba von Willebrandov faktor (vWF) s povrchu doštičiek glykoproteínu 1b (GP1b-) a tvorí komplex, koagulačné faktory GP1b-IX-V. Ide o komplex receptor na iných ligandov doštičiek (thrombospondin, kolagén a P-selektínu), a leukocytov integrín αMβ2 prokoagulačnej faktory (trombín, kininogen, faktory XI a XII). Výsledná v koagulačné kaskáde, trombín je účinný aktivátor krvných doštičiek väzbou s dvoma typmi receptorov: aktivovaných receptorov proteázy trombínu receptora typu 1 (par1) a typu 4 (PAR4).

Pri aktivácii krvných doštičiek existujú mechanizmy pozitívnej spätnej väzby sprostredkované troma skupinami receptorov - purínovými receptormi ADP P2Y₁ a P2Y₁₂ (aktivovaný ADP uvoľnený z granúl krvných doštičiek), 5HT_2A-serotonínové receptory (to je tiež v krvných doštičkách a uvoľnené, keď sú aktivované) a tromboxánové prostanoidné A2 receptory (TxA₂), ktorý sa tvorí za účasti enzýmu COX-1. Väzba medzi krvnými doštičkami nastáva s účasťou fibrinogénu a vWF, ktoré sú spojené s aktivovanými integrínmi αllbβ3 (na každej doštičke je asi 80 000). Fixácia inter-trombocytových väzieb je sprostredkovaná aj inými receptormi, vrátane adhezívnych molekúl JAM-A a JAM-C, faktora Gas6 a afrin. Adhézia monocytov a krvných doštičiek sa uskutočňuje za účasti platničiek P-selektínu a jeho ligandu PSGL1 na povrchu monocytov. Aktivované monocyty, krvné doštičky a mikročastice tvoria povrch na vytvorenie trombu. Schválené protidoštičkové látky sú označené modrou farbou. Protidoštičkové činidlá na vývojových stupňoch a ich ciele sú označené zelenou farbou. Stratégie na vytváranie nových aniagregantov sú označené červenou farbou.

AA - kyselina arachidonová, EP3 - PGE2 receptorov, PDE - fosfodiesterázy, PG - prostaglandíny, PI3Kp - fosfoinositid 3-kináza β.

I. Blokátory receptorov trombocytov

a) blokátory receptora ADP

Molekulárnym cieľom inhibítorov receptora ADP je P2Y₁₂-receptor. Patrí do triedy receptorov spojených s G-proteínmi a je aktivovaný ADP. P2Y aktivácia₁₂-receptor vedie k inhibícii AC a nižších hladín cAMP v krvných doštičkách. To zase znižuje fosforyláciu proteínu VASP a nakoniec vedie k aktivácii IIb / IIIa receptorov. Ich aktivácia zvyšuje syntézu tromboxánu a predlžuje agregáciu krvných doštičiek. Preto inhibícia P2Y₁₂-receptory naruší väzbu fibrinogénu na IIb / IIIa receptory a bude mať antiagregačný účinok [1, 2].

Blokátory P2Y₁₂-receptory sa delia do dvoch tried: thienopyridinu (tiklopidín, klopidogrel, prasugrel), ktorý nenávratne blokujú receptory, a deriváty iných zlúčenín (kangrelor, tikagrelor, elinogrel) pôsobiacich reverzibilne. Všetky thienopyridiny sú prekurzory, ich aktívne metabolity vytvorené plazmatické esterázy alebo pečeňové cytochrómami [11, 12].

• tiklopidín
Je prvým liekom tejto skupiny a používané v klinickej praxi v 1978 g. Ticlopidini foriem pod vplyvom štyroch izoenzýmov CYP3A4 metabolitov, z ktorých jeden má farmakologickú aktivitu. Znižuje ADP-indukovanú expresiu receptorov glykoproteínu IIb / IIIa. Výrazne inhibuje agregáciu krvných doštičiek indukovanú ADP a kolagén inhibítor agregácie počas prevádzky, trombínu, serotonínu a adrenalínu PAF v malých koncentráciách. Antiagregačný účinok, tiklopidín dochádza 24-48 hodín po požití, dosahuje maximum po 3-5 dni, sa udržuje po dobu 3 dní po ukončení liečby. Agregácia krvných doštičiek, indukovaná ADP, sa vráti na základné hodnoty iba po 4 až 8 dňoch. Biologická dostupnosť - 80 až 90% väzby s proteínmi v plazme - 98%, polčas eliminácie -. Približne 13 hodín vo výmene eliminácia ošetrenie polovice predĺžená na 4-5 dní. Dve tretiny dávky sa vylučuje močom tiklopidín, tretina - s žlče [1, 5].

Vedľajšie účinky tiklopidínu, ktoré obmedzujú jeho použitie, sú neutropénia a trombocytopénia. Preto je v súčasnosti úspešne nahradený tiklopidín analógmi. To spôsobí, dyspepsia, gastrointestinálne krvácanie, peptický vred, leukopénia, trombocytopénia (v prvých 3-4 mesiacov liečby, je nutné vykonať krvné testy, každé 2 týždne), zvýšenie krvného pečeňových enzýmov pôvod [1, 8, 11].

• Clopidogrel
Ďalší derivát tienopyridínu, 6-krát silnejší ako ticlopidín, inhibuje agregáciu doštičiek, selektívne a nevratne blokuje P2Y₁₂-receptory. Znižuje ADP-dependentnú expresiu glykoproteínu IIb / IIIa receptorov, ktorá narúša väzbu fibrinogénu na ne. Používa sa od roku 1998

Klopidogrel biologická dostupnosť je 50%, pretože je odstránený z enterocytov glykoproteinových F. vzťah na plazmatické proteíny - 94-98%. Polčas eliminácie dobu 8 hodín. Po absorpcii v čreve 85% klopidogrelu je hydrolyzuje na neaktívny metabolit karboxylázy. Zvyšných 15% je rýchlo metabolizuje cytochrómom pečene (CYP2C19 prevažne) v dvoch stupňoch pre vytvorenie v dôsledku aktívneho metabolitu (2-oksaklopidogrel) súbežne a nevratne blokujú P2Y₁₂-receptory. Hlavný význam je oxidácia zahŕňajúce CYP2C19, génu polymorfizmus v jeho najväčšej miere určuje individuálne reagovať na klopidogrelom. Iracionálne liek užívať s blokátory kalciových kanálov dihydropyridínovej skupiny, ktoré oxidujú CYP3A4, rovnako ako inhibítory protónovej pumpy (PPI), čím sa znižuje aktivitu CYP2C19 (výnimka - pantoprazol a rabeprazol). Vylučované močom a žlčou [1, 12, 13].

Inhibícia agregácie začína 2 hodiny po požití klopidogrelu ústami v dávke 400 mg, maximálny účinok sa vyvinie po 4-7 dňoch liečby v dávke 50-100 mg / deň. Agregácia sa neobnoví počas celého obdobia cirkulácie krvných doštičiek (7-10 dní).

Priradiť dovnútra k prevencii infarktu myokardu, ischemickú cievnu mozgovú príhodu, periférne arteriálna trombóza, kardiovaskulárne úmrtia u pacientov s aterosklerózou, cukrovkou, ak máte viac ako jednu ischemické príhody v histórii porážke niekoľkých cievnych lôžok. Klopidogrel zabraňuje trombózy po perkutánnej koronárnej intervencie, aj keď jeho použitie je obmedzené vzhľadom na riziko krvácania.

V klinickej praxi existujú individuálne rozdiely medzi pacientmi v reakcii na klopidogrel. Mechanizmy rôznych reakcií na liek sú vysvetlené nasledovne. Po prvé, pretože klopidogrel metabolizuje v pečeni cytochrómom, lieky konkurujúce klopidogrelu pre biotransformáciu (napríklad STI), alebo inhibujú aktivitu pečeňovej cytochrómami, môže znížiť aktivitu klopidogrelu. Napríklad pravidelné užívanie grapefruitovej šťavy (600 až 800 ml), je schopný významne znížiť antiagregačný účinok klopidogrelu. Hoci klinický význam cytochrómových inhibítorov pri účinku klopidogrelu zostáva pochybný. Po druhé, klopidogrel činnosť môže zvýšiť dym, pravdepodobne v dôsledku indukcie CYP1A2, metabolického aktivátor klopidogrelu. Po tretie, je celkom bežné variant izoforma CYP2C19 so zníženou aktivitou (asi o 30% v Európe, 40% z Afriky, a> 50% ázijskej populácie), čo výrazne znižuje hladiny aktívneho metabolitu klopidogrelu. A za štvrté, existujú dôkazy, že význam účinnosti klopidogrelu hrá pôvodnú odpoveď doštičiek na ADP, spôsobené pravdepodobne P2Y gén receptora polymorfizmus₁₂.

Clopidogrel zriedkavo tiklopidín spôsobuje gastrointestinálne príhody, krvácanie, leukopéniu, trombocytopéniu, kožné vyrážky. U pacientov s dobrou odpoveďou na klopidogrel je riziko závažných komplikácií kardiovaskulárnych ochorení nižšie, ale riziko krvácania sa zvyšuje [1, 5, 10, 13, 16].

• Prasugrel
Tienopyridín, proliečivo, ireverzibilný inhibítor P2Y₁₂-receptory. Bol zavedený na farmaceutickom trhu v roku 2009. Rozdiel v vyššej účinnosti v porovnaní s klopidogrelom. Aktívne metabolity prasugrelu sa tvoria pod vplyvom črevných esteráz a krvných plazmy a cytochrómov pečene, takže je menej závislá na aktivite týchto látok. V porovnaní s klopidogrelom sa účinok prasugrelu vyskytuje rýchlejšie. Okrem toho má prasagrel väčšiu biologickú dostupnosť a menšiu variabilitu odozvy na liečbu u pacientov. Maximálny účinok nastáva po 2 dňoch po prerušení liečby krvných doštičiek obnoviť ich funkciu aj 2 dni.

Nasávacia dávka 60 mg prasagrelu má výraznejší antiagregačný účinok ako počiatočná dávka klopidogrelu 300-600 mg. Udržiavacie dávky prasugrelu 10 mg sú tiež účinnejšie ako udržiavacie dávky (75 mg) klopidogrelu [10].

Prasugrel je schválený na prevenciu trombózy pri vykonávaní PCI pacientov s ACS. Liek tiež dokázal svoju účinnosť pri znižovaní rizika infarktu myokardu. Vysoká protidoštičková aktivita prasagrelu bola spojená so značným zvýšením rizika hemoragických komplikácií. Najvyššie riziko krvácavých komplikácií bola v podskupine pacientov predtým prekonal mozgovú príhodu alebo prechodný ischemický záchvat, rovnako ako viac než 75 rokov a váži menej ako 60 kg. V tejto súvislosti sa navrhuje používať udržiavaciu dávku 5 mg (namiesto 10 mg) u pacientov s telesnou hmotnosťou. <60 кг [13].

• Ticagrelor
Na rozdiel od tiklopidínu a klopidogrelu, tikagrelor je cyklopentyl-triazolo-pyrimidín a priamy reverzibilný antagonista P2Y₁₂-receptory. Tak ako prasagrel, tikagrelor pôsobí rýchlo a je silnejším inhibítorom agregácie trombocytov ako klopidogrel a tiež spôsobuje nižšie riziko krvácania.

Ticagreloru prekurzor nie je inhibujú krvné doštičky a základné molekuly, pričom 30 až 40% svojej aktivity musia metabolitu (AR C124910XX), za účasti CYP3A4 a CYP3A5. Liek reverzibilne viaže nekompetitívne miesto P2Y₁₂-pričom receptor je teda alosterický regulátor ADP-dependentnej aktivácie krvných doštičiek. V porovnaní s klopidogrelom tikagrelor asociuje rýchlejší, stabilnejší a predvídateľný účinok. Okrem toho tikagrelor inhibuje spätné vychytávanie adenozínu, t.j. zvyšuje jeho hladinu v plazme. Adenozín spôsobuje takéto účinky ako je rozširovanie koronárnych ciev, zníženie ischemickej a re-perfúznom poškodenia, inhibícia zápalovej odpovede od stresu, negatívne chronotropným efekty a romotropny, zníženie rýchlosti glomerulárnej filtrácie a stimulácii pľúcnych vlákien C, ktoré môžu spôsobiť dýchavičnosť. Aj keď sú tieto účinky ešte treba preskúmať, môžu prispieť k zníženiu úmrtnosti u pacientov s ACS, ktorí dostávali tikagrelor (randomizovanej kontrolovanej Plato). Adenozín tiež vysvetľuje vedľajšie účinky ticagreloru - bije, zvýšený sérový kreatinín a dušnosťou (v 15-22% pacientov).

Účinok tikagreloru nastáva do 30 minút po podaní, kedy sa inhibuje viac ako 40% krvných doštičiek. Maximálny účinok sa vyvíja po 2 hodinách. Polčas eliminácie v plazme je 8-12 hodín, stabilná koncentrácia sa dosiahne za 2-3 dni. Pretože je reverzibilným inhibítorom P2Y₁₂-receptorov, potom s odstránením lieku sa funkcia krvných doštičiek obnoví rýchlejšie ako pri užívaní tienopyridínov. Odporúčaná nasycujúca dávka tikagreloru je 180 mg jedenkrát, s podporou - 90 mg dvakrát denne ústami.

Mechanizmus účinku ticagreloru (viaže reverzibilne) vyžaduje iný prístup v liečbe pacientov, u ktorých krvácanie. Hoci pacienti užívajú aspirín a thienopyridiny dostatočné transfúzie krvných doštičiek, a jeho účinky tikagrelor cirkulujúci metabolit sa nedajú odstrániť týmto spôsobom [1].

• Kangrelor
Je analógom ATP, reverzibilne blokuje P2Y receptory.₁₂ doštičiek nevyžaduje metabolickú aktiváciu, vyznačujúci sa krátkym polčasom eliminácie období (3-6 min) činí rýchle antiagregačný účinok počas 60 minút. Podáva sa len intravenózne. V krvi sa kangrelor defosforyluje na neaktívny nukleozid. Kangrelor podávať intravenózne pre núdzové brzdenie agregácie doštičiek v infarktu myokardu, PCI, ako aj v prípadoch, kde je to potrebné krátky účinok, ako je napríklad počas aortokoronárnom bypassu [1, 9, 12].

• Elinogrel
Chemicky súvisí s derivátmi sulfonylmočoviny, reverzibilným P2Y antagonistom₁₂-receptory. Nevyžaduje metabolickú aktiváciu vhodnú na perorálne a intravenózne podanie. Účinok sa vyvíja veľmi rýchlo (do 20 minút), maximálna plazmatická koncentrácia sa dosiahne po 4-6 hodinách, takmer úplne odstránená po 24 hodinách. Polčas rozpadu je približne 12 hodín. Približne 60% dávky sa vylučuje močom. Vzhľadom k tomu, sulfonylmočoviny, je, že je možné (ale doteraz skúmané) priečneho alergia na iné preparáty z tejto skupiny (antidiabetiká, diuretiká) [12].

b) inhibítory PAR1

Vytvorený trombín pri tomto systéme koagulačné kaskády je účinný aktivátor krvných doštičiek prostredníctvom dvoch typov receptorov, proteázy aktivované - par1 a PAR4. Stimulácia týchto receptorov prostredníctvom rôznych signálnych molekúl vedie k aktivácii fosfolipázy a beta inhibíciu adenylátcyklázy. PAR-1 je hlavným receptorom na ľudských krvných doštičkách, má 10 až 100-krát vyššiu afinitu k trombínu v porovnaní s PAR-4 a spôsobuje rýchlejšiu aktiváciu buniek. Predpokladá sa, že je sprostredkovaná aktivácia doštičiek PAR-1 poskytuje tvorbu patologického trombu, zatiaľ čo PAR-4 je hlavne zapojený do udržiavania normálnej hemostázy. Preto bude doštičiek receptor PAR-1 jednotka inhibuje ich aktivácii trombínom, ale nie trombínom indukovanej aktiváciu fibrinogénu, posledný krok koagulačné kaskády. V súčasnej dobe skúmané a aplikovať také antagonistické 2 - vorapaksar atopaksar a [7, 8, 11].

• Vorapaksar
Vorapaksar je syntetický 3-fenylpyridín, analóg himbacinu. Pri požití sa vorapaxar rýchlo dostáva do krvného obehu, má vysokú biologickú dostupnosť a dlhý polčas (165-311 hodín). Woxaxar eliminácia prebieha prevažne s účasťou enzýmov pečene CYP3A, len 5% vorapaxaru sa vylučuje obličkami. Vorapaksar v prvom týždni používania môže znížiť agregáciu krvných doštičiek sprostredkovanú TRAP o 80%. pretože má dlhý polčas, dokonca aj po 4 týždňoch po ukončení liečby plazmatickou aktivitou zostáva na 50%. Na rozdiel od iných protidoštičkových látok, vorapaxar neovplyvňuje ADP sprostredkovanú agregáciu krvných doštičiek, koagulačné parametre a čas krvácania.

Liek Vorrapaksar je schválený FDA na liečbu pacientov s infarktom myokardu a periférnymi vaskulárnymi ochoreniami. Liek je kontraindikovaný u pacientov s mozgovou príhodou, TIA a intrakraniálneho krvácania, pretože významne zvyšuje riziko krvácania. Okrem toho dlhý polčas povaxaru vytvára problém neutralizácie protidoštičkového účinku (pokiaľ neexistuje žiadny špecifický antidot) [5, 7, 9].

• Atopaxar
Okrem hlavnej akcie atopaksar spôsobuje zmeny v expresii veľkých povrchových receptorov, vrátane glykoproteínu ILB / IIIa, (PECA) -1, vironektin a trombospondin. Vylučuje sa hlavne tráviacim traktom, 10% injekčnej látky sa vylučuje obličkami. V porovnaní s vopaksarom má oveľa kratšiu dobu plazmovej eliminácie polovice. - 22 až 26 h fázy II klinickej štúdie ukázali, atopaksara bezpečnosti v dávkach 50, 100 a 200 mg, a nižšie riziko krvácania v porovnaní s aspirínom. V súčasnosti vo fáze 3 klinických štúdií.

Pokúšajú sa vytvoriť antagonisty PAR4. Liek s kódovým označením BMS - 986120 je vo fáze I klinických skúšok. U primátov preukázal antitrombotickú účinnosť porovnateľnú s klopidogrelom, ale bez ovplyvnenia hemostázy [7].

c) antagonisty IIb / IIIa receptora

Aktivácia receptorov glykoproteínu IIb / IIIa je konečným všeobecným štádiom agregácie doštičiek. Antagonisty blokáde receptora glykoproteínu ILB / IIIa na úkor krátkodobých cieľov zabránenie tvorby fibrínových mostíkov medzi doštičkami. Receptorové blokátory GPIIb / IIIa môžu byť rozdelené do veľkého (abciximab) a malých (eptifibatid, tirofiban) molekuly. Ich cieľ je poslednou etapou dráhy agregácie krvných doštičiek, pretože oni súťažia s von Willebrandovým faktorom a fibrinogénom na väzbu k receptoru glykoproteínu IIb / IIIa.

Abciximab je fragment humanizovanej antigén viažuci monoklonálnych myších protilátok, je cyklický heptapeptid eptifibatid konzervatívnej RGD sekvencie "arginín-glycín-asparagín" (to napodobňuje sekvencie v fibrinogénu), tirofiban má neproteínová povahy, taktiež napodobňujúce väzbovú doménu fibrinogénu. Všetky lieky sa podávajú iba intravenózne, sú široko používané u pacientov s ACS a počas PCI. V klinických štúdiách s pacientmi c ACS intenzifikácie antiagregačné terapia kvôli intravenóznej blokátory ILB / IIIa glykoproteínu za následok významné (priemerne 21%) zníženie rizika úmrtia a nefatálnej trombózy spojené s intrakoronárna zásahmi, pri porovnaní s liečbou s aspirínom, ale tieto Výsledky boli získané pred zavedením derivátov tienopyridínu do klinickej praxe. V súčasnej dobe je použitie blokátorov glykoproteín ILB / IIIa receptoru obmedzenej intervenčné liečenie ACS v situáciách konjugácii s vysokým rizikom trombózy, alebo zachovanie ischémia myokardu a nemožnosť Daat (štandardné Daat režimy sú rovnako účinné).

Okrem inhibície agregácie doštičiek majú tieto lieky aj antikoagulačný účinok, ktorý sa prejavuje predĺžením času zrážania, inhibíciou tvorby trombínu a znížením prokoagulačnej aktivity doštičiek. Mechanizmy antikoagulačného účinku IIb / IIIa receptorových blokátorov zahŕňajú prevenciu väzby protrombínu na IIb / IIIa receptory. Abciximab sa tiež viaže na integríny αvβ3 a αmβ2, ale klinický význam tejto interakcie zostáva nejasný.

Analyzujú sa možnosti farmakologických účinkov na iné glykoproteíny, ktoré regulujú funkčnú aktivitu krvných doštičiek. Viacerí antagonisti faktora von Willebranda, inhibítory kolagénového receptora, glykoproteín VI a glykoproteín Ib sú v rôznych štádiách predklinického vývoja [8, 9, 11].

• Abtsiksimab
Chimérne protilátky pozostávajúce z Fab fragmentov myších protilátok proti glykoproteínu IIb / IIIa v komplexe s konštantnou oblasťou c7E3 ľudského imunoglobulínu. Nezvratne blokuje receptory IIb / IIIa na krvných doštičkách (80% 2 hodiny po infúzii do žily). Znižuje väzbu receptorov aktivátorov adhézie a agregácie - vitronektín, fibronektín, von Willebrandov faktor a fibrinogén. Antiagregačný účinok trvá 48 hodín (abciximab sa ukladá v súvislosti s krvnými doštičkami).

Abciximab sa podáva kontinuálne do žily počas koronárnej angioplastiky u mužov s ACS. Liečba je najúčinnejšia s vysokou hladinou troponínov a ligandových CD40 receptorov v krvi. U žien sa hladina kardiálnych troponínov v krvi zvyšuje menej často, preto terapeutický účinok abciximabu je menej výrazný. Pre bezpečnú liečbu sa reguluje aktivovaný aktivovaný čas parciálneho tromboplastínu (APTT), hladiny hematokritu, troponínu, hemoglobínu a krvných doštičiek.

Vedľajšie účinky abciximab - krvácanie, bradykardia, srdcový blok, hypotenzia, nevoľnosť, vracanie, pleurálny výpotok, pneumónia, periférny edém, anémia, leukocytosis, trombocytopénia, alergické reakcie (anafylaktický šok) [9].

• Eptifibatid
Syntetický cyklický peptid (6 aminokyselín so zvyškom deaminocysteínu). Reverzibilne blokuje receptory doštičiek IIb / IIIa. Agregácia sa obnoví o 50% po 4 hodinách po ukončení infúzie. Žiadny významný vplyv na protrombínový čas a aPTT. Komunikácia s plazmatickými proteínmi - 25%. Väčšina z pamäte zobrazenia v nemodifikovanej forme alebo vo forme metabolitov, eliminácia polovice -. 2,5 h eptifibatid naleje do žily ako bolus, nasledovaný infúziou po dobu 12-72 hodín po infarkte a nestabilnej angíny pectoris a na prevenciu trombotickej oklúzie postihnuté tepny a akútne ischemické komplikácie PCI, vrátane intracoronárneho stentovania. Po zavedení eptifibatidy bolo možné krvácanie a trombocytopénia [9, 11].

Abciximab a eptifibatid kontraindikované u precitlivenosti, krvácanie, cerebrovaskulárne ochorenia (vrátane histórie), hypertenzia, hemoragická diatéza, vaskulitída, trombocytopénia, rozsiahle chirurgie a trauma v predchádzajúcom mesiaci 1.5. Nepriame antikoagulancia sa zruší 7 dní pred plánovanou infúziou abciximabu a eptifibatidu. Rezistencia sa môže vyskytnúť v dôsledku polymorfizmu IIb / IIIa receptora. U niektorých pacientov sú receptory IIb / IIIa umiestnené v cytoplazme doštičiek a nie sú dostupné na účinok abciximabu a eptifibatidu, ale sú aktivované fibrinogénom a trombínom.

• Tirofiban
Je to derivát tyrozínu s nepeptidovou povahou. Nástup účinku je rýchly, rovnako ako jeho zastavenie. Polčas eliminácie plazmy je približne 2 hodiny. Má vysokú špecifickosť pre IIb / IIIa receptory, ale má nízku afinitu. Vylučované nezmenené obličkami. Eptifibatid a tirofiban sa kombinujú s prípravkami ASA a heparínom [9, 11].

Antagonisti ILB / IIIa pre orálne (xemilofiban, orbofiban, sibrafiban, lotrafiban) ukázali ako neúčinné v klinických štúdiách a majú vysoké riziko trombocytopénie [14].

Tabuľka 2. Porovnávacie charakteristiky blokátorov receptorov glykoproteínu IIb / IIIa.

II. Inhibítory enzýmov trombocytov

a) inhibítory fosfodiesterázy (PDE)

• Dipyridamol
Pyridopyrimidínový derivát, protidoštičkový a vazodilatátor. Dipyridamol inhibuje agregáciu krvných doštičiek niekoľkými mechanizmami: inhibuje PDE, blokuje opätovné vychytávanie adenozínu (ktoré pôsobí na A₂-receptory trombocytov a aktivuje adenylátcyklázu) a inhibuje syntézu tromboxánu A2. A adenozíndeaminázou inhibícia fosfodiesterázy III, dimiridamol zvyšuje endogénne hladinu antiagregancií - adenozín a cAMP stimuluje uvoľňovanie prostacyklínu endotelových bunkami, inhibuje ATP snímanie endotel, čo vedie k zvýšeniu jeho obsahu na rozhraní medzi doštičkami a endotelu. Dipyridamol inhibuje adhéziu krvných doštičiek vo väčšej miere ako ich agregácia a predlžuje trvanie cirkulácie krvných doštičiek. Rozširuje koronárne arterioly, preto u pacientov s koronárnym syndrómom môže vyvolať "lúpežný syndróm". Mierne znižuje systémový krvný tlak.

Biologická dostupnosť - 37 - 66%, spojenie s plazmatickými proteínmi - 91 - 99%. V pečeni sa dipyridamol konvertuje na neaktívne glukuronidy vylúčené z žlče, 20% dávky sa podieľa na enterohepatálnom krvnom obehu. Polovičná eliminácia lieku v prvej fáze je 40 minút, v druhej - približne 10 hodín, čo umožňuje užívať ho len dvakrát denne (pri použití formy modifikovaného uvoľňovania).

Dipyridamol je predpísaný na liečbu a prevenciu ischemických porúch cerebrálnej cirkulácie, liečbu dyscirkulatívnej encefalopatie, prevenciu arteriálnej a venóznej trombózy. Liečivo sa používa (niekedy s warfarínom) na prevenciu pooperačných komplikácií spojených s náhradou srdcovej chlopne a sekundárnou prevenciou mozgovej príhody.

Najčastejšou nežiaducou udalosťou pri používaní dipyridamolu je bolesť hlavy, menej často - závrat, hypotenzia. Dipyridamol je kontraindikované u individuálnej neznášanlivosti, infarkt myokardu, nestabilnej anginy pectoris, koronárnej aterosklerózy srdcové, srdcové zlyhanie, arytmia, hypotenzia, chronická obštrukčná pľúcna choroba, poruchy funkcie obličiek, pečene a ochorenia so sklonom ku krvácaniu [1, 7, 10].

• Pentoxifylín
Oxygénový derivát dimetylxantínu, štruktúrny analóg teobromínu. Tak ako ostatné xantíny, inhibuje izoenzýmy fosfodiesterázy III, IV a V a inhibuje inaktiváciu cAMP.

Akumulácia cAMP je sprevádzaná vazodilatáciou, miernym zvýšením srdcovej frekvencie, zvýšením diurézy, poklesom agregácie doštičiek a erytrocytov. Najdôležitejším účinkom pentoxifylínu je zlepšenie deformovateľnosti červených krviniek. Pod vplyvom pentoxifyllínu sa aktivuje glykolýza v erytrocytoch, čo zvyšuje obsah faktorov elasticity. Takéto faktory sú difosfoglycerát (znižuje afinitu zložky cystoskeletu erytrocytového spektra na kontraktilný proteínový aktín) a ATP (hemoglobín sa viaže).

Pentoxifylín, ktorý zabraňuje strate draslíkových iónov erytrocytmi, poskytuje rezistenciu na hemolýzu. Pri liečbe pentoxifylínu dochádza k zlepšeniu reologických vlastností krvi v priebehu 2-4 týždňov. Tento oneskorený účinok je spôsobený účinkom lieku na cirkulujúce červené krvinky, ale na bunky erytropoézy v kostnej dreni.

Pentoxifylín sa dobre vstrebáva z čreva. Maximálna koncentrácia v krvi sa zaznamenáva po 2-3 hodinách. V pečeni sa tvoria sedem metabolitov pentoxifylínu, z ktorých dva majú antiagregačný účinok. Metabolity sa vylučujú močom. Obdobie polčasu eliminácie pentoxifylínu je 1 hodina [1]. Hlavným použitím pentoxifylínu je liečba ochorení periférnych artérií, predovšetkým prerušovanej klaudikácie. Pokiaľ ide o účinnosť, pentoxifylín je výrazne nižší ako Cilostazol, preto sa používa v prípade intolerancie na tento druh [4].

Nežiaduce účinky pri orálnom podaní pentoxifylín: strata chuti do jedla, nevoľnosť, hnačka, závraty, návaly tepla, búšenie srdca, tachykardia, ospalosť alebo nespavosť, alergické kožné reakcie. Pri intraarteriálnej a intravenóznej infúzii znižuje pentoxifylín krvný tlak. Vo veľkých dávkach môže spôsobiť krvácanie. Pentoxifylín je kontraindikovaný na krvácanie, krvácanie v mozgu a sietnici, infarkt myokardu, nestabilnú angínu, aterosklerózu mozgu a srdca.

Dipyridamol je nedostatočne skúmané liečivo. Vazodilatačný účinok dipyridamolu je výraznejší v intaktných bunkách, pretože priamo závisí od odpovede na adenozín, ktorého opätovné vychytávanie je inhibované dipyridamolom.

CRP, C-reaktívny proteín; MCP-1, monocytový chemoatmaktívny proteín 1; NF-κB, jadrový faktor κB; sCD40L, rozpustný doštičkový ligand CD40; vWF, von Vllebrandov faktor.

• Cilostazol
Selektívny inhibítor PDE3. Zvýšenie hladiny cAMP zvyšuje aktivitu PKA, ktorá nepriamo inhibuje agregáciu krvných doštičiek. PKA tiež zabraňuje aktivácii ľahkých reťazcov myozínu, čím sa dosiahne vazodilatačný účinok. Navyše zvýšenie hladiny cAMP inhibuje vstup vápnika do buniek, ich migráciu, proliferáciu a syntézu extracelulárnej matrice. Má protidoštičkové, vazodilatačné a antimitogénne účinky (inhibuje proliferáciu vaskulárnych MMC). Potlačuje agregáciu trombocytov silnejšie ako tiklopidín a aspirín.

Dávkovanie Cilostazolu 50 a 100 mg. Pomaly absorbovaný v čreve dosiahne maximálnu koncentráciu v plazme za 2-4 hodiny. Aktívne sa viaže na albumín (95%). Vezmite 30 minút pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle. Maximálny antiagregačný účinok sa rozvíja po 3-6 hodinách. Metabolizované cytochrómmi pečene CYP3A4 a CYP2C19. Metabolity sa vylučujú obličkami, eliminačný polčas je 11-13 hodín. Keď choroba obličiek nevyžaduje úpravu dávky.
Schválený FDA na liečbu prerušovaného klaudikácie sa skúma jeho použitie pri mŕtvici a PCI.

Vedľajšie účinky cytostasolu - príznaky gastrointestinálneho traktu, kožná vyrážka, bolesť hlavy - sa vyskytujú u 15% pacientov, čo môže spôsobiť prerušenie užívania lieku. Cilostazol nezvyšuje riziko krvácania a úmrtnosti. Tak ako v prípade dipyridamolu, vazodilatácia povedie k hypotenzii a tachykardii [9, 10].

• Trifluzal
Inhibítora COX-1 a PDE. Preukázal podobnú účinnosť aspirínu pri prevencii cievnych príhod u pacientov s infarktom myokardu a mozgovou príhodou. Liek sa ešte stále študuje [7].

b) inhibítory cyklooxygenázy (COX)

• Aspirín
Aspirín (kyselina acetylsalicylová, ASA) je najpopulárnejším antiagregačným činidlom predpísaným na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení. Už viac ako 50 rokov dodnes zostáva základom protidoštičkovej terapie. Hlavnou výhodou lieku sú nízke náklady.

Mechanizmus účinku
Tromboxán A2 (TxA2) je silný pro-agent a je syntetizovaný za účasti enzýmu cyklooxygenázy (COX). Aspirín nezvratne a bez rozdielu blokuje COX, kľúčový enzým v syntéze prostaglandínov a TxA2, acetyláciu serínového zvyšku v katalytickej oblasti COX [10].

V tele existujú dve hlavné izoformy COX (vytvorené ako výsledok alternatívneho spájania) - COX-1 a COX-2 [7]. Acetylácia nastáva v polohe serínu 529 v COX-1 a seríne 516 v COX-2.

COX-1 je konštitutívna forma a zodpovedá za fyziologicky dôležité funkcie prostaglandínov (regulácia hladkého svalového tonusu, sekrécia hlienu žalúdočnou stenou, agregácia krvných doštičiek).
COX-2 je indukovateľná izoforma, ktorá začína aktívne pôsobiť v procesoch, ako je zápal. Mimochodom, všetky nesteroidné protizápalové lieky sú blokátory COX a pre nich je žiaduca selektívna inhibícia COG-2.

Trombocyt COX-1 plní dôležitú funkciu syntézy silného proagregantu - tromboxánu A2 (cez jeho prekurzor prostaglandínu H2). Preto inhibícia COX-1 spôsobí vhodné terapeutické (v prípade antiagregačného aspirínu) a vedľajšie účinky. Na druhej strane endotel syntetizuje PG I2 - proces menej citlivý na aspirín a prevažne vykonávaný pomocou COX-2. Nízke dávky aspirínu selektívne inhibujú COX-1 a poskytujú protidoštičkový účinok, zatiaľ čo vysoké dávky inhibujú COX-1 a COX-2 a poskytujú protizápalové a analgetické účinky. Preto malé dávky aspirínu majú obmedzený účinok na funkcie závislé od PG I2, ako je regulácia krvného tlaku, funkcia obličiek a interakcia s diuretikami a ACE inhibítormi. Denná dávka 30 mg aspirínu je dostatočná na úspešné potlačenie syntézy TxA2 počas 1 týždňa [1, 2, 10, 12].

Pokles syntézy tromboxanu A2 sa vyskytuje postupne, pretože enzým je blokovaný vo všetkých krvných doštičkách. Redukciou syntézy tromboxánu A2 sa aktivácia receptorov tromboxánu A znižuje.₂ a prostanoidných doštičkových receptorov. Maximálny účinok sa dosiahne pri užívaní aspirínu v dávke 75-100 mg, ďalšie zvýšenie dávky nevedie k zvýšeniu účinku. Keďže aspirín blokuje iba COX, nevylučuje aktiváciu krvných doštičiek prostredníctvom ADP a trombínu [8].

Terapeutický účinok aspirínu je poskytovaný nielen inhibíciou syntézy tromboxánu A₂ v krvných doštičkách, ale aj ďalšími vlastnosťami - pokles syntézy prozápalových cytokínov, ROS a rastových faktorov, zvýšená fibrinolýza a inhibícia koagulácie. Tieto účinky sú závislé od dávky [12, 13].

Aspirín sa rýchlo absorbuje pasívnou difúziou v zažívacom trakte. Biologická dostupnosť je 45-50% a zostáva na tejto úrovni aj pri opakovanom príjme, avšak v dávkovacích formách je zjavne menej, pričom škrupina sa rozpúšťa v čreve. Maximálna koncentrácia v plazme nastane po 30 minútach (a po 4 hodinách v Lek formách s plášťom). Keďže ASA nereverzibilne blokuje enzým, umožňuje vám ho užívať raz denne, a to napriek rýchlemu polčasu eliminácie (15-20 minút). Obnova funkcie trombocytov po vysadení aspirínu priamo súvisí s životnosťou krvných doštičiek (pretože aspirín nereverzibilne blokuje enzým). Denne vytvárajú megakaryocyty asi 10 až 12% nových krvných doštičiek, takže sa prakticky môže počiatočná hladina hemostázy obnoviť 2-3 dni po poslednej dávke aspirínu u pacientov s normálnou CMC funkciou, aj keď táto doba sa môže líšiť. Rýchlosť výskytu krvných doštičiek sa vyskytuje v určitých prozápalových podmienkach (ako je ACS a diabetes), čo môže najmä vysvetliť fenomén rezistencie na aspirín. Toto možno riešiť tým, že užívame aspirín 2 krát denne namiesto raz denne, hoci sa doteraz nepotvrdilo, či táto stratégia môže skutočne zlepšiť odpoveď na aspirín u pacientov s diabetom [12].

Vedľajšie účinky
Gastrointestinálne krvácanie je hlavným vedľajším účinkom aspirínu, aj keď toto riziko môže byť znížené užívaním IPP. Pri niektorých pacientoch existuje problém s rezistenciou na aspirín [10, 13].

interakcie
Súčasná schôdzka s inými nesteroidnými protizápalovými liekmi (ibuprofen, naproxen) môže znížiť účinnosť aspirínu v dôsledku súťaže o väzbu s aktívnym strediskom COX-1 [10].

Klinická účinnosť
Dlhodobá účinnosť aspirínu na prevenciu kardiovaskulárnych ochorení u pacientov s vysokým aterotrombotickým rizikom bola dobre študovaná.

Aspirín znižuje riziko kardiovaskulárnych príhod o 22% vrátane úmrtnosti. Pri ACS je aspirín terapiou prvej línie, ktorá znižuje úmrtnosť o 23% počas 5 týždňov. Navyše aspirín má sekundárnu profylaxiu MI, čím znižuje relatívne riziko IM o 25% [11]. Pacientom s ACS sa odporúča žuť 150-325 mg aspirínu na rýchlejší nástup účinku. Nie je žiadny rozdiel medzi účinkom nízkych a vysokých dávok aspirínu u pacientov podstupujúcich ACS, ale nízke dávky (80-100 mg) spôsobujú krvácanie oveľa menej často. Aspirín sa tiež môže podávať intravenózne v malých dávkach, ak sa získa takýto spôsob podania [12].

Klinické štúdie ukázali významné zlepšenie prognózy u pacientov so stabilnou ischemickou chorobou srdca (IHD) pri liečbe aspirínu v porovnaní s placebom, pokles mortality a riziko IM u pacientov s nestabilnou angínou, úmrtnosť na vaskulárne komplikácie pri akútnom IM. Bola potvrdená účinnosť malých (od 75 do 150 mg denne) dávok ASA na primárnu a sekundárnu prevenciu aterotrombotických komplikácií.

Aspirín bol doposiaľ prvým protijednotkovým činidlom pri liečbe pacientov so stabilnou chorobou koronárnych artérií a povinnou zložkou duálnej antiagregačnej liečby (DAT) pri akútnych koronárnych syndrómoch (ACS) a po plastikách a stentovaní koronárnych artérií. Avšak na pozadí používania ASK pretrváva vysoké reziduálne riziko intraarteriálnej trombózy kvôli možnej rezistencii na aspirín, ako aj nadmernej aktivite krvných doštičiek, ktorá je udržiavaná nezávisle od TXA₂ mechanizmy [2].

Nízke dávky aspirínu v kombinácii s P2Y blokátormi₁₂-receptory sú základom antiagregačnej liečby ACS a ACS / PCI [6]. Anti-krvná terapia tiež znižuje kardiovaskulárne príhody u pacientov s MI (o 25-30%). Veľkosť účinku je približne rovnaká pre dávky od 50 mg do 1500 mg, zatiaľ čo toxicita (napríklad zvýšené riziko gastrointestinálneho krvácania) závisí od dávky.

Aspirín (50 - 350 mg denne) odporúča US usmernenia pre mozgovú príhodu ako počiatočnú mieru sekundárnej prevencie ischemickej cievnej mozgovej príhody a TIA (odporúčacia trieda IA). Je tiež možné kombinovať aspirín s dipyridamolom (200 mg denne) ako alternatívu (trieda IB) [5].

Antagonisty receptora pre tromboxán A₂.

Vzhľadom na to, že aspirín inhibuje iba syntézu TxA₂, naďalej zostávajú iné varianty aktivácie tromboxánových receptorov, také zlúčeniny ako sú endoperoxidy, prostanoidy a izoprostany, ktoré sú syntetizované cestami nezávislými na COX. Na základe toho by bola výhodnejšia stratégia inhibícia tromboxánových receptorov priamo na krvných doštičkách. Ďalšou výhodou blokátorov receptorov TR bude zachovanie funkcie COX-2 v endoteliocytoch, v dôsledku čoho nebude produkcia prostacyklínu narušená [13].

V posledných rokoch bolo vyvinutých niekoľko antagonistov tromboxánového receptora: GR 32191, BMS-180291 (ipetroban), BM 13177 (sulotroban), S-18886 (terutroban), Bay U3405 (ramatroban), BM13505 (daltroban) navyše inhibuje TxA₂-syntázy (pikotamid, chaingrel a EV-077). Napriek dobrým výsledkom v štúdiách počiatočných fáz boli antagonisty receptorov TR v rozsiahlych štúdiách nedostatočne účinné. Antitrombotická, kardioprotektívna a antiaterogénna aktivita týchto látok, ktorá sa ukázala v experimente, sa v klinických štúdiách nepotvrdila [2]. Takže žiadny z inhibítorov TR receptorov sa ukázal ako účinnejší ako aspirín pri primárnej a sekundárnej prevencii kardiovaskulárnych ochorení.

• Terutroban je reverzibilný selektívny inhibítor receptorov TxA₂ - u laboratórnych zvierat spôsobilo dávkovanie závislý nárast v čase tvorby trombu, čo však neviedlo k zníženiu oblasti infarktu myokardu v modeli ischémie-perfúzie. Klinické výhody teterrobanu v účinnosti alebo bezpečnosti (zvýšené riziko krvácania) v porovnaní s liečbou aspirínom tiež nepreukázali. Dva nové inhibítory receptorov tromboxánu (Z-335 a BM-573) sú v rôznych štádiách predklinickej štúdie a vyhliadky na ich klinické použitie sú stále neznáme [2, 5, 7].

Pikotamid bol tiež sľubným liekom, znížil úmrtnosť pacientov s cukrovkou a ochorením periférnych artérií počas 2 rokov bez zvýšenia rizika krvácania.

Ridogrel nebol účinnejší ako aspirín v ACS a MI. EV-077 ukázala výrazné zníženie aktivity krvných doštičiek u zdravých dobrovoľníkov a diabetikov, teraz je v klinických štúdiách fázy 2 [8].

Dvojitá protidoštičková terapia (DAT alebo DAAT, duálna antiagregačná liečba DAPT)

V súčasnosti existujú určité klinické situácie, ktoré sa vyznačujú vysokým rizikom trombotických komplikácií a vyžadujú použitie kombinácie protidoštičkových liekov, pričom kombinácia ASA a liečivá skupiny antagonistov P2Y receptorov má najväčší dôkaz.₁₂ (klopidogrel, tikagrelor, prasugrel atď.). Táto kombinácia bola obzvlášť účinná u pacientov s akútnym koronárnym syndrómom, ako aj u pacientov podstupujúcich perkutánnu koronárnu intervenciu. Spomedzi všetkých možných možností v klinickej praxi sa široko používa kombinácia ASA a klopidogrelu ako najviac študovaná a dostupná. Použitie tejto konkrétnej kombinácie je indikované termínom "duálna antiagregačná liečba", ktorá dnes tvorí základ liečby pacientov s ACS a pacientov podstupujúcich PCI.

Veľké množstvo testov ukázalo, že kombinácia aspirínu s antagonistom P2Y₁₂-receptor má výraznejší účinok proti krvným doštičkám než aspirín. To viedlo k masívnemu používaniu klopidogrelu. Okrem toho sa v DAT používajú prasagrel a tikagrelor, majú väčší účinok, hoci vyššie riziko krvácania. Klinický prínos blokátorov receptorov glykoproteínu IIb / IIIa v tejto kombinácii je sporný a používajú sa ako prostriedok núdzovej terapie a PCI. V kombinácii s aspirínom ukázal vorapaxar svoju účinnosť, ale jeho použitie je obmedzené kvôli závažnému zvýšeniu rizika krvácania [11]

Moderné medzinárodné smernice odporúčajú pridanie inhibítorov protónovej pumpy (PPI) k DAN, ktoré znižujú hemoragické riziko u pacientov s anamnézou krvácania z horného GI traktu. Prípravy tejto skupiny sú tiež potrebné pre osoby s viacerými rizikovými faktormi pre vznik krvácania v gastrointestinálnom trakte, ktorí vyžadujú terapiu proti krvným doštičkám. Nedávno publikovaná meta-analýza dát z pozorovacích štúdií a špeciálne analýzy randomizovaných kontrolovaných štúdií ukazujú, že STI technika znižuje riziko krvácania o 41% a riziko smrti - 18% v porovnaní s absenciou príjmu tejto skupiny liekov.

PPI však môžu ovplyvniť závažnosť protidoštičkového účinku klopidogrelu, čím sa znižuje tvorba jeho aktívneho metabolitu. FDA a EMA vydali varovania týkajúce sa možných klinických účinkov PPI a ich farmakokinetických interakcií. Väčšina pacientov zahrnutých do metaanalýzy prijala omeprazol, najsilnejší inhibítor CYP2C19 medzi IPP [10].

Pridávanie tretej drogy
Napriek výraznému antiagregačnému účinku DAT sa u niektorých pacientov naďalej vyvíja poškodenie ischemických orgánov, čo si vyžaduje zablokovanie iných spôsobov aktivácie krvných doštičiek. Najdôležitejšou zlúčeninou na aktiváciu krvných doštičiek je trombín. Je dôležité, aby hladiny trombínu zostali zvýšené po ACS a tým zablokovanie účinku trombínu je dôležitou stratégiou na zníženie kardiovaskulárnych príhod u pacientov užívajúcich DAT. Existujú dva prístupy: Nepriame trombínu modulačné účinky blokom receptory PAR-1 a priame inhibícia trombínu, alebo trombínu a iných faktorov koagulačné kaskády vyššie. Nepriame inhibítory trombínu sa dlhodobo používajú. z obdobia antagonistov vitamínu K, ktoré majú napriek ich zjavnej účinnosti niekoľko významných nedostatkov. Vznik NAOK dýchal nový život týmto smerom, najmä v určitých situáciách sú možné kombinácie DAT a rivaroxabanu [8].

Tabuľka 3. Odporúčania ESC 2017 pre DAPT.

Viac informácií o DAT nájdete v poslednej príručke ESC [15].

Prevencia a liečba krvácania

Kľúčovou stratégie pre prevenciu krvácanie je individuálna terapia, ktorá zahŕňa posúdenie krvácanie rizikové faktory, cesta, výber dávkovanie, použitie inhibítorov protónovej pumpy a správny výber inhibítora P2Y₁₂-receptory [15].

V dôsledku výrazných a presvedčivých protidoštičkových účinkov P2Y inhibítorov₁₂-receptory sa stále viac navrhuje zastaviť používanie aspirínu po akútnej fáze ochorenia a pokračovať v používaní len prasugrelu alebo tikagreloru ako monoterapie. Účinnosť P2Y blokátorov₁₂-receptorov v sekundárnej prevencii ischemických príhod bol vyšší aspirín, hoci nižší ako kombinácia [8].

Prediskutuje sa spoločné užívanie fibrinolytických látok a aspirínu - táto kombinácia nezvyšuje riziko trombózy a zabraňuje krvácaniu počas operácií u pacientov s vysokým rizikom krvácania. Pri závažnej krvácanie a neúčinnosť tradičných opatrení, môže byť použitý v rekombinantný faktor VII, aj keď to môže zvýšiť riziko vzniku krvných zrazenín, a to najmä u pacientov s vaskulárnym ochorením [10].

Monitorovanie protidoštičkovej terapie

Dôležitou otázkou je potreba monitorovať pacientov, ktorí užívajú protidoštičkové lieky. To môže byť užitočné pri úprave dávky antiagregátov a znižovaní rizika komplikácií. S cieľom posúdiť účinnosť a bezpečnosť protidoštičkovej terapie, ktorá sa používa, sa odporúča použitie rôznych metód, najčastejšie sú tieto:

• stanovenie zhlukovania krvných doštičiek optickou metódou podľa Born v prítomnosti agonistov - ADP a kyseliny arachidónovej;
• nočné "rýchle" testy: systém PFA-100 (Analyzátor funkcií trombocytov), ​​VerifyNow, Plateletworks;
• stanovenie stabilného metabolitu TXA₂ -11-dehydrotromboxanu B2 v moči.

Podľa moderných klinických odporúčaní a konsenzu odborníkov možno pacientom, ktorí dostávajú DAT v mnohých klinických situáciách, odporučiť testovanie PAF (schopnosť agregácie krvných doštičiek). Avšak otázka možnosti, nevyhnutnosti a účinnosti kontroly PAF vo všetkých, bez výnimky, osôb, ktoré dostávajú antiagregačnú liečbu, zostáva záležitosťou štúdia.
Optická agregometria je stále "zlatým štandardom" odhadov FAT napriek zložitosti, nákladom a nedostatku reprodukovateľnosti medzi rôznymi operátormi a činidlami. Táto metóda sa používa na hodnotenie účinku ASC, P2Y blokátorov.₁₂ Receptory GP IIb / IIIa a inhibítory.

Metóda OA je založená na in vitro stimulácii aktivácie trombocytov v prítomnosti agregácie agonistov (ADP, kyselina arachidónová, kolagén, adrenalín). Aktivácia trombocytov vedie k tvorbe agregátov doštičiek a k zvýšeniu priepustnosti vzorky plazmy, ktorá sa odhaduje fotometrovým spektrometrom. Tvorcovia moderných komerčných agregometrov sa pokúšajú prekonať nevýhody tejto metódy. Na identifikáciu pacientov s vysokým rizikom sa môžu použiť výskumné metódy PAF, ale ich použitie na personalizáciu antiagregačnej liečby si vyžaduje ďalšie štúdie, a to aj vo veľkých štúdiách [15]. Bol vyvinutý a je k dispozícii na použitie rada zariadení "nočná" "rýchlo" (rýchly) vyhodnocovacia PAF, porovnateľný v jeho schopnosti ako s optickým agregometru (OA) (napríklad, úroveň inhibície doštičiek stanovená pomocou OA v korelácii s výsledkami získanými za použitia VerifyNow P2Y₁₂) a prietokovou cytometriou a medzi sebou. Oveľa viac podrobností o kontrole protidoštičkovej terapie pri zdroji 3.